上期答案
1. 早期巴雷特食管腺癌內(nèi)鏡治療術(shù)后評(píng)價(jià)為R1或R2切除該如何處理？
僅側(cè)切緣陽性者可考慮再次內(nèi)鏡治療，若底切緣陽性，建議補(bǔ)充外科根治手術(shù)。
2. 哪些情況是巴雷特食管腺癌的高危人群？
(1)年齡＞50歲；(2)巴雷特食管的長度進(jìn)行性增加；(3)向心性肥胖；(4)重度吸煙史；(5)未使用質(zhì)子泵抑制劑；(6)未使用非甾體消炎藥以及他汀類藥物。
作者：福建省立醫(yī)院 胡嘉慶 鄭金輝
食管早癌的內(nèi)鏡下治療開展已日趨成熟，但是由于早期病變難以發(fā)現(xiàn)和手術(shù)空間小，存在復(fù)發(fā)和殘留的風(fēng)險(xiǎn)，如何降低風(fēng)險(xiǎn)和處理復(fù)發(fā)殘余的病例，是目前困擾消化內(nèi)鏡醫(yī)生的一個(gè)難題。
食管癌是我國常見惡性腫瘤，我國以鱗癌為主，歐美國家以腺癌為主，早期食管癌治療后5年生存率可達(dá)到90%以上，早發(fā)現(xiàn)和早治療對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義。尤其是ESD治療備受關(guān)注，優(yōu)勢(shì)在于能夠一次性完整切除病灶及提供病理診斷，且能保留食管解剖和功能，較之傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，可改善患者生活質(zhì)量。然而值得注意的是，由于早期食管癌及癌前病變較難發(fā)現(xiàn)，加之內(nèi)鏡治療的手術(shù)范圍小，可能導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)，影響患者預(yù)后。因此，如何降低內(nèi)鏡術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)，是目前治療早期食管癌及癌前病變的研究熱點(diǎn)。
食管早期癌治療后殘余復(fù)發(fā)的定義
根據(jù)《中國早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識(shí)意見》所提出，殘留及復(fù)發(fā)的定義如下：
殘留（residual）：術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)在原切除部位及周圍1 cm內(nèi)黏膜發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。
局部復(fù)發(fā)（local recurrence）：手術(shù)6個(gè)月以后在原切除部位及周圍1 cm內(nèi)黏膜發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。
食管早期癌治療復(fù)發(fā)及殘留的危險(xiǎn)因素及預(yù)防
食管早期癌常用的內(nèi)鏡切除技術(shù)主要包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。指南中推薦對(duì)于可一次性完全切除的食管HGIN、M1期癌、M2期癌以及術(shù)前評(píng)估無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的M3期癌可使用EMR治療。目前EMR技術(shù)日趨多樣化，EPMR（分片EMR）用于傳統(tǒng)EMR不能一次完整切除的較大病灶，將病灶分塊切除，但難以評(píng)估根治效果，且易導(dǎo)致病變局部殘留或復(fù)發(fā)。分片切除是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。另外，分5片以上切除的病例局部復(fù)發(fā)率顯著升高。
圖1 內(nèi)鏡分片黏膜切除術(shù)操作過程
從完整切除及減少局部復(fù)發(fā)的觀點(diǎn)來看，15 mm以上的病變應(yīng)該用ESD行整塊切除。指南中也提到對(duì)于食管HGIN、M1期癌、M2期癌以及術(shù)前評(píng)估無可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的M3期癌首選ESD治療。既往Meta分析中發(fā)現(xiàn)ESD局部復(fù)發(fā)率明顯低于EMR。國內(nèi)EMR術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為0~15.3%，ESD術(shù)后則為0~9.4%。復(fù)發(fā)可能與EMR方式、EMR分片數(shù)、病變部位、浸潤深度、操作是否規(guī)范及食管癌家族史有關(guān)。過去的研究中，ESD后的局部復(fù)發(fā)率為0.0~2.6%，ESGE的指南中報(bào)告的局部復(fù)發(fā)率為0.35%（3/850）。
在術(shù)前明確腫瘤的側(cè)方進(jìn)展范圍對(duì)于減少術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)尤為重要，在ESD整塊切除的情況下，很少見到局部復(fù)發(fā)。目前用于診斷早期食管癌和癌前病變邊界的內(nèi)鏡方法主要有色素內(nèi)鏡（碘液染色）、超聲內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡及內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)。相對(duì)于早期胃癌而言，早期食管癌及癌前病變的邊界確定更為準(zhǔn)確和清晰。
同時(shí)進(jìn)行腫瘤浸潤深度的評(píng)估也必不可少，通過觀察腫瘤的大體觀（包括巴黎分型、飽滿程度、有無潰瘍、有無結(jié)節(jié)）、碘染情況（有無榻榻米征）、放大內(nèi)鏡（包括IPCL形態(tài)、AVA大小）、超聲內(nèi)鏡來綜合評(píng)估腫瘤浸潤深度，局限于M2或M3層的早期食管癌病例發(fā)生基底切緣殘留的主要原因可能為ESD手術(shù)深度不夠，因此原則上為避免基底切緣殘留，剝離深度應(yīng)該緊貼并暴露固有肌層。
“福建省食管癌早診早治促進(jìn)聯(lián)盟”在福建地區(qū)提出利用通過碘染、EUS、IPCL的AB分型及榻榻米征進(jìn)行評(píng)分，碘染正常0分，淺染1分，不染2分，粉紅征陽性3分；EUS正常0分，低于M3期1分，M3期2分，SM1期及以深3分；IPCL的AB分型中A型0分，B1型1分，B2型2分，B3型3分；榻榻米征陽性0分，陰性1分。建議對(duì)評(píng)分＞5分的高危人群接受進(jìn)一步治療。通過該系統(tǒng)的推廣應(yīng)用，聯(lián)盟內(nèi)各單位首診醫(yī)師可較準(zhǔn)確地評(píng)估確診病例的嚴(yán)重程度，選擇最適合的治療措施。
在預(yù)防殘留及復(fù)發(fā)方面，ESD術(shù)前對(duì)病灶邊界及深度的準(zhǔn)確評(píng)估是避免術(shù)后標(biāo)本切緣殘留的關(guān)鍵。既往研究顯示，絕大多數(shù)側(cè)切緣殘余組織為低級(jí)別瘤變，且病灶累及食管環(huán)周3／4以上者更易發(fā)生側(cè)切緣殘留，可能和操作者為緩解術(shù)后食管狹窄程度在剝離范圍上相對(duì)保守有關(guān)。需警惕的是，在充分評(píng)估食管病灶范圍及深度的前提下，操作者應(yīng)該避免對(duì)病變的過度切除，以免增加ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率，從而對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不同程度影響。病變切除后應(yīng)仔細(xì)檢查創(chuàng)面，可結(jié)合染色內(nèi)鏡觀察。發(fā)現(xiàn)殘留應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理。
在術(shù)后我們需要對(duì)標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估，以明確是否進(jìn)行治愈性切除，包括大體形態(tài)、部位、組織學(xué)類型、脈管浸潤、水平切緣及垂直切緣情況。ESD術(shù)后標(biāo)本切緣陽性會(huì)極大增加腫瘤殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，研究中發(fā)現(xiàn)多因素分析顯示病變長度（≥5 cm）、病變浸潤深度（M3以深）是早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后標(biāo)本切緣陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
腫瘤距離標(biāo)本邊緣1mm以上時(shí)局部復(fù)發(fā)率為0%。標(biāo)本邊緣可見腫瘤時(shí)，局部復(fù)發(fā)率為40%。在日本一項(xiàng)研究中隨訪27例（包括側(cè)切緣陽性HM1/側(cè)切緣不明HMx），中位隨訪時(shí)間3.8年內(nèi)，局部復(fù)發(fā)一例也沒有發(fā)現(xiàn)。所以即使ESD后的病理診斷中是HM1/HMx，也很少出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，但其風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視。既往其他文獻(xiàn)中食道ESD中HM1或HMX的局部復(fù)發(fā)率病例占5.0%（39/767），其危險(xiǎn)因素為腫瘤直徑20mm以上及位于頸部食道。
食管早癌病灶治療后殘余復(fù)發(fā)的處理方式
目前對(duì)早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后標(biāo)本切緣殘留的最佳處理方式尚無統(tǒng)一意見。我們的經(jīng)驗(yàn)是：此類患者需結(jié)合術(shù)后病理、標(biāo)本切緣病理、患者基礎(chǔ)狀況、費(fèi)用問題及個(gè)人及家庭意愿等多種因素進(jìn)行綜合判斷選擇個(gè)體化治療方案。
指南中提到對(duì)于隨訪過程中發(fā)現(xiàn)病變殘留或局部復(fù)發(fā)以及新發(fā)病灶，可再次予以內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下治療失敗者可追加外科手術(shù)治療或放化療。有些直徑略大的病變也可以通過EPMR、MBM等方式治療，但不作為首選，因?yàn)镋PMR、MBM為分片切除病灶，切下的小片組織由于受電凝等作用常影響進(jìn)一步的病理評(píng)估。若術(shù)后殘留部分較大，應(yīng)再次追加內(nèi)鏡下局部治療，對(duì)于小的殘余病灶可用熱活檢鉗或氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）處理。切除的標(biāo)本要回收，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
根據(jù)既往研究，局部復(fù)發(fā)多在初次治療后1年內(nèi)發(fā)生，但也有幾年后發(fā)生的情況，需要長期隨訪。有關(guān)非治愈性切除病例的內(nèi)鏡隨訪間隔，雖然沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，但很多研究認(rèn)為切除后1年內(nèi)3~6個(gè)月復(fù)查是合適的。如果為HM1或腫瘤距切緣1 mm以內(nèi)，則推薦更為慎重的隨訪。另外，復(fù)發(fā)的時(shí)間為7~35個(gè)月，因此至少需要3年的慎重隨訪。如上所述，因?yàn)閷?duì)非治愈性切除病例更為嚴(yán)密的隨訪觀察，即使有局部復(fù)發(fā)，分期也大多在cT1a-EP/LPM，大多能夠用內(nèi)鏡切除。局部復(fù)發(fā)病例也和初發(fā)癌、異時(shí)性多發(fā)癌一樣進(jìn)行內(nèi)鏡診斷。如果判斷為可以進(jìn)行內(nèi)鏡切除的話，大多選擇ESD。
針對(duì)局部注射時(shí)抬舉不良和高度纖維化等原因內(nèi)鏡切除困難的病例，內(nèi)鏡下毀損治療消融技術(shù)主要包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)、冰凍療法(cryotherapy)、氬離子束凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)。雖然以上方法有無法進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)價(jià)的缺點(diǎn)，但既往研究中報(bào)告了良好的局部控制。值得注意的是，既往研究中分析了6例早期食管癌完全消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)病例，復(fù)發(fā)病灶內(nèi)鏡切除病理學(xué)顯示腫瘤病灶均存在黏膜下腺體累及。因此，目前對(duì)于早期食管鱗癌及HGD，推薦首選ESD或EMR嘗試將病灶整塊切除，獲得準(zhǔn)確病理學(xué)分期并指導(dǎo)進(jìn)一步治療和隨訪。另外，由于瘢痕的原因，局部復(fù)發(fā)病例的內(nèi)鏡切除技術(shù)上比較困難，最好是在設(shè)備齊全的中心，由操作熟練的醫(yī)師進(jìn)行。此類病例多可通過內(nèi)鏡下治療清除，內(nèi)鏡下治療失敗者可追加手術(shù)或放射、化學(xué)療法。
圖2 ESD術(shù)后復(fù)發(fā)行射頻消融術(shù)
食道腺癌內(nèi)鏡切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)
西方國家巴雷特腺癌在食管癌中發(fā)病率最高，且預(yù)后較差。高度異常增生和巴雷特黏膜腺癌的長期預(yù)后較好。前期的研究表明，對(duì)于局限于黏膜內(nèi)的腫瘤，內(nèi)鏡切除（ER）和外科切除（SR）對(duì)患者的長期生存沒有明顯差異。
日本的多中心共同研究中，食管胃結(jié)合部腺癌的ESD/EMR整塊切除率為99.1/60.8%，切緣陰性整塊切除率為87.9/49.0%，5年累積局部復(fù)發(fā)率0.5/13.0%，ESD數(shù)據(jù)更好。另外，內(nèi)鏡切除后局部復(fù)發(fā)病例中沒有切緣陰性的整塊切除的病例。
國外食道腺癌局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子有分片切除、長段巴雷特食管（LSBE），同時(shí)性多發(fā)癌。值得注意的一點(diǎn)是——局部復(fù)發(fā)的定義在歐美和日本是不同的。在歐美，很多報(bào)告都將異時(shí)性多發(fā)與局部復(fù)發(fā)病變一起定義為異時(shí)性癌。另一方面，日本將異時(shí)多發(fā)癌與局部復(fù)發(fā)病變分開考慮。其理由是，歐美的食道腺癌多以LSBE（長段巴雷特食管）為背景，以LSBE為背景的巴雷特腺癌難以進(jìn)行內(nèi)鏡下的范圍診斷，內(nèi)鏡切除后異時(shí)性多發(fā)癌發(fā)生率高被認(rèn)為是受此影響。另一方面，日本的巴雷特腺癌多以短段巴雷特食管（SSBE）為背景，歐美與日本的異時(shí)性多發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)因而不同。
在食道腺癌內(nèi)鏡切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)的治療方面，在歐美國家，標(biāo)準(zhǔn)的方法是對(duì)內(nèi)鏡檢查中能夠識(shí)別的病變實(shí)行EMR，將殘留的巴雷特黏膜用射頻治療（RFA）燒灼。但是，在日本及中國，食道腺癌大多以SSBE為背景，且RFA沒有獲得上市許可，對(duì)于EMR/ESD后的局部復(fù)發(fā)病例，與食道鱗癌一樣，常常再度選擇內(nèi)鏡切除。
小結(jié)
通過規(guī)范的診斷及治療，目前食管內(nèi)鏡術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)病例相對(duì)較少，但也有發(fā)生。通過放大內(nèi)鏡及噴灑碘液行確切的腫瘤側(cè)方范圍診斷，通過超聲內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡觀察IPCL形態(tài)進(jìn)行腫瘤浸潤深度的判斷，在精準(zhǔn)標(biāo)記下切開剝離以保證邊切緣陰性，同時(shí)通過術(shù)中保持合適剝離層面以盡量保證底切緣的陰性的整塊切除，有助于減少殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。通過遵循標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡隨訪，早期發(fā)現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)病灶，絕大多數(shù)都可再次內(nèi)鏡切除，必要時(shí)可追加射頻消融進(jìn)行補(bǔ)充術(shù)后。而食管腺癌內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)病例較少，切緣陰性的整塊切除的病例基本不會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。歐美與中日相比，在復(fù)發(fā)的定義上有所差別，治療方式上歐美主要采用RFA進(jìn)行殘余及復(fù)發(fā)病變的治療，而中日多采用內(nèi)鏡下的治療方法（EMR及ESD）進(jìn)行處理。
原創(chuàng)內(nèi)容，轉(zhuǎn)載須授權(quán)
胡嘉慶
福建省消化內(nèi)鏡中心
醫(yī)師 醫(yī)學(xué)碩士
福建省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)靜脈曲張學(xué)組委員
福建省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)食管學(xué)組委員
熟練掌握胃、腸鏡操作，參與開展內(nèi)鏡治療如（EUS、ESD、ERCP）。
發(fā)表中華系列期刊2篇，國內(nèi)期刊論文4篇，主持福建醫(yī)科大學(xué)啟航基金1項(xiàng)，參與省級(jí)課題多項(xiàng)，參編著作1部。
2021年獲“鏡武門”ERCP病例大賽華南區(qū)第一名，獲第一屆全國ERCP規(guī)范化診治華東區(qū)優(yōu)秀病例。
鄭金輝
福建省立醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心 副主任醫(yī)師
中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)ERCP學(xué)組委員
福建省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)靜脈曲張學(xué)組成員
福建省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)ERCP學(xué)組成員
1. 食管殘余和復(fù)發(fā)的定義，大家還記得嗎？
2. 食管ESD術(shù)后側(cè)切緣不明（HMx）的患者，我們應(yīng)該如何制定下一步治療方案？
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