李啟富
中華內分泌代謝雜志, 2016,32(03): 261-264
我國2型糖尿病患病率迅速升高。從1980年的<1%、1994年的2.5%、2000年～2001年的5.5%增長至2007年～2008年的9.7%[1,2,3,4]。最新的2010年中國慢病監(jiān)測暨糖尿病專題調查顯示，我國成人糖尿病患病率為11.6%(約1.139億例)，糖尿病前期患病率為50.1%(約4.934億例)[5]。
糖尿病可導致一系列嚴重并發(fā)癥，包括心血管、眼、腎臟、神經(jīng)、牙齒病變以及感染，在高收入國家是引起心血管疾病、失明、腎衰以及下肢截肢的首要原因。尤其是心血管疾病，目前研究表明，2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的高危因素除了高血糖本身以外，還包括體重超重或肥胖、高血壓、高血脂等2型糖尿病常見的伴發(fā)疾病[6,7]。因此維持血糖、血壓以及膽固醇達到或接近正常水平有助于預防或延遲糖尿病并發(fā)癥[6]。盡管當前有多種治療手段，很多2型糖尿病患者仍不能達到或維持血糖控制目標。數(shù)據(jù)表明，2型糖尿病中僅半數(shù)患者達到血糖目標[8,9]；而對于達到建議HbA1C目標的人群，每年約5%～10%的患者無法繼續(xù)維持達標水平[10,11]。盡管已經(jīng)存在多種類型的降糖藥物，仍然不能滿足當前的需要。因此，新藥不斷研發(fā)，試圖滿足2型糖尿病的多種需求[12]。
在這種情況下，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter-2 inhibitors, SGLT-2i)應運而生，因其作用機制獨特，在降低血糖的同時不會引起低血糖或體重增加等不良反應。高選擇性SGLT-2i代表了2型糖尿病治療選擇中的最新進展，與當前其他口服治療相比，其減重與降壓效應以及低血糖的低發(fā)生率均成為優(yōu)勢[13]，而且還能降低心血管終點的相關風險[14,15]。本文將重點描述SGLT-2i在降糖之外的貢獻。
一、SGLT-2i分子生物學作用及其機制
生理條件下，葡萄糖經(jīng)腎小球濾過進入腎小管，90%通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白2被重吸收，10%通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白1被重吸收，因此，腎臟對葡萄糖的重吸收與鈉-葡萄糖共轉運蛋白2密切相關。而2型糖尿病患者腎葡萄糖重吸收功能增強，即使已存在高血糖，腎臟仍在重吸收葡萄糖，從而使血糖水平進一步升高。選擇性阻斷鈉-葡萄糖共轉運蛋白2可減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，進而降低血糖水平[16]。與胰島素促泌劑或胰島素增敏劑不同，SGLT-2i的降血糖作用不依賴胰島素分泌，不受胰腺β細胞功能的影響，即使β細胞功能隨著時間而惡化，這類藥物仍持續(xù)有效。與此同時，SGLT-2i僅降低腎糖閾而并不完全阻斷腎糖重吸收，因此發(fā)生低血糖的概率較小。此外這類藥物的排糖利尿效應還能夠轉化為卡路里減少導致體重減輕以及輕度降壓作用[17]。
二、SGLT-2i降糖優(yōu)勢
SGLT-2i主要靶向腎臟葡萄糖重吸收，不僅能顯著降低血糖，而且誘發(fā)低血糖的概率很低，其降糖優(yōu)勢在眾多研究中得到證實。List等[18]納入389例2型糖尿病初診患者，給予達格列凈治療12周。結果顯示，達格列凈各個劑量組的HbA1C均較基線值顯著下降(與安慰劑相比的下降值：達格列凈5 mg/d為－0.54%，10 mg/d為－0.67%，均P<0.01)。亞洲初診2型糖尿病患者接受達格列凈10 mg單藥治療后HbA1C降低1.11%，基線HbA1C>9%的患者，HbA1C降幅可達1.78%[19]。
Stenl?f等[20]在17個國家開展的隨機臨床研究顯示，與安慰劑相比，卡格列凈單藥治療也能顯著降低2型糖尿病患者的HbA1C和空腹血糖(均P<0.01)。而卡格列凈與其他降糖藥物聯(lián)合治療的III期臨床研究顯示，相較于基線水平，聯(lián)合卡格列凈使HbA1C和空腹血糖顯著下降[21]。關于恩格列凈單藥和聯(lián)合治療的臨床研究也得出相似的結果，無論是單用還是與其他降糖藥物聯(lián)用，恩格列凈均能很好地降低2型糖尿病患者的血糖水平[22,23]。
SGLT-2i類藥物在降糖安全性方面也有很大優(yōu)勢，研究顯示，達格列凈單藥治療的低血糖事件發(fā)生率為0%～3%[19]，與其他降糖藥物聯(lián)用的低血糖事件發(fā)生率也只有3%，與安慰劑相當[24]。關于卡格列凈和恩格列凈的研究結論類似，單用或與其他藥物聯(lián)用的低血糖事件發(fā)生率均很低[20,22,25,26]。
三、SGLT-2i在降糖以外的獲益
1．減輕體重：
達格列凈單藥治療減重效果明顯，與二甲雙胍的頭對頭比較研究顯示，達格列凈組患者體重減輕幅度更大(5 mg組－2.61 kg對二甲雙胍組－1.29 kg；10 mg組－2.73 kg對二甲雙胍組－1.36 kg，P<0.01)[27]。在針對亞洲人群(絕大多數(shù)患者來自中國大陸和臺灣地區(qū)，少數(shù)來自韓國和印度)的研究中，體重減輕≥3%的患者比例在達格列凈5 mg組為42.4%，10 mg組為46.0%，安慰劑組為15.1%；體重減輕≥5%的患者比例分別為20.8%、29.6%和5.6%[19]。在該研究中，達格列凈10 mg治療24周，患者體重可降低2.55 kg。達格列凈聯(lián)合治療同樣有減重效果，還能抵消降糖藥物相關的體重增加。在大劑量胰島素治療下血糖水平無法充分控制的患者中，48周時，胰島素聯(lián)合安慰劑組體重較基線時增加0.82 kg，5 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組減少了0.99 kg(P<0.01)，10 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組則減少1.60 kg(P<0.01)；104周時，胰島素聯(lián)合安慰劑組體重較基線增加了1.83 kg，5 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組則減少了1.03 kg(P<0.01)，10 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組減少1.50 kg(P<0.01)[28]。
另一種SGLT-2i卡格列凈在單藥和與其他降糖藥聯(lián)合治療時也有降低體重的作用?？ǜ窳袃?00 mg和300 mg劑量單藥治療26周時，患者體重與安慰劑相比較基線顯著減輕(100 mg組－2.5 kg，300 mg組－3.4 kg，安慰劑組－0.5 kg；均P<0.01)[20]。對于二甲雙胍未能充分控制血糖的患者，二甲雙胍聯(lián)合卡格列凈治療52周時在減重方面優(yōu)于聯(lián)合格列美脲組(100 mg組－3.7 kg，300 mg組－4.0 kg，格列美脲組0.7 kg)[25]。恩格列凈的減重效果也得到III期臨床試驗的證實。一項隨機安慰劑對照研究顯示，恩格列凈(10 mg、25 mg)單藥治療24周后體重較安慰劑組明顯下降(－1.93 kg對－2.15 kg，P<0.01)，而西格列汀(100 mg)組則顯著增加(0.52 kg，P<0.05)[22]。在吡格列酮和二甲雙胍雙藥聯(lián)用的基礎上加入恩格列凈(10 mg、25 mg)，24周時減重效果更明顯(－1.95 kg和－1.81 kg，P<0.01)[29]。
SGLT-2i減少腎小管葡萄糖重吸收，促進2型糖尿病患者排出過多的葡萄糖，每日能量攝入可減少200～300 kcal，這可能有助于解釋體重減輕的原因[30]。2型糖尿病患者體重減輕可改善心血管危險因素，包括高血糖、高血壓以及炎癥標志物，因此體重減輕的獲益對心血管疾病和胰島素抵抗具有明顯的意義[31]。
2．降低血壓：
List等[18]的研究中達格列凈單藥治療12周時血壓顯著下降，收縮壓較基線變化為：達格列凈5 mg組－2.9 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，10 mg組－6.4 mmHg，安慰劑組＋2.4 mmHg，二甲雙胍組－0.4 mmHg(達格列凈與安慰劑相比P＝0.04和P＝0.001)；各組舒張壓的變化分別為－0.3、－2.6、0.3和－0.6 mmHg(達格列凈與安慰劑相比P＝0.66和P＝0.07)。2015年11月24日在線發(fā)表于Lancet Diabetes Endocrinology雜志的一項隨機雙盲研究證實即使在已使用降壓的基礎上加用達格列凈血壓仍能顯著下降[32]。該研究的受試者均合并糖尿病和高血壓，在接受常規(guī)降壓降糖治療血糖(HbA1C為7.0%～10.5%)和血壓不達標(140～165/85～105 mmHg)的基礎上加用達格列凈或安慰劑。結果顯示，達格列凈組患者的血壓明顯下降，坐位收縮壓較安慰劑組降低4.28 mmHg(P<0.01)。
卡格列凈的3期研究也顯示，卡格列凈100 mg與300 mg組與格列美脲相比收縮壓下降更明顯(與格列美脲相比分別為－3.48和－4.76 mmHg)[25]。此外，恩格列凈單用和與其他藥物聯(lián)用的降壓獲益也獲得臨床研究證據(jù)的支持。Roden等[22]進行的隨機對照研究顯示，恩格列凈單藥治療相對于安慰劑能顯著降低收縮壓水平(10 mg組－2.6 mmHg，25 mg組－3.4 mmHg)。恩格列凈與其他降糖藥聯(lián)用時，同樣能發(fā)揮降壓作用。Kovacs等[23]的研究就證實，在二甲雙胍的基礎上加用恩格列凈收縮壓明顯下降(10 mg組－4.5 mmHg，25 mg組－5.2 mmHg)。
SGLT-2i降低血壓的效應某種程度上與滲透性利尿相關，類似于利尿劑降壓作用。Weber等[32]的研究中，接受β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑治療的患者血壓降幅較大(分別為5.76和5.13 mmHg)，而接受噻嗪類利尿劑治療的患者血壓降幅較小(2.38 mmHg)也印證了這個問題。Bailey等在2011年報告指出，達格列凈治療后初始期的尿量增加可達450 ml/d[33]。另外，體重減輕和鈉離子排泄也可能有助于血壓下降[33,34]。但是其確切的降壓機制還有待進一步研究證實。
3．心血管獲益：
關于SGLT-2i類藥物能否帶來心血管獲益，Dziuba等[14]曾采用模擬方法評估接受二甲雙胍、磺脲類或噻唑烷二酮類單藥治療血糖控制不佳(HbA1C為7%～10%)的2型糖尿病患者加用達格列凈后心血管終點事件的發(fā)生情況。結果表明，加用達格列凈后，患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡和全因死亡的發(fā)生率分別相對下降13.8%、9.1%、9.6%和5.0%。該研究基于模擬方法提出，在現(xiàn)有降糖藥物治療的基礎上，加用達格列凈可以進一步降低2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風險。
剛剛發(fā)表在新英格蘭雜志上的EMPA-REG OUTCOME試驗是第一項證實SGLT-2i類藥物可以降低臨床心血管終點事件發(fā)生率的隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，被視為具有里程碑意義[15]。該研究從42個國家590個中心選取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機分配至聯(lián)合恩格列凈(10 mg、25 mg)或安慰劑治療組，中位觀察3.1年(中位治療時間為2.6年)后發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中的復合終點發(fā)生率明顯低于安慰劑組(10.5%對12.1%，P<0.01)，而且相對于安慰劑組，其心血管死亡(HR＝0.62，95%CI 0.49～0.77，P<0.01)、全因死亡(HR＝0.68；95%CI 0.57～0.82，P<0.01)及心衰住院的風險(HR＝0.65；95%CI 0.50～0.85，P＝0.002)均顯著降低。SGLT-2i類藥物心血管獲益的機制可能涉及多種因素，除了其對血糖、體重、血壓、內臟脂肪的作用外，動脈硬度、心臟功能、心臟需氧量及心腎功能的變化、以及蛋白尿和尿酸的減少也可能參與其中，但確切的機制還有待于進一步研究。
4．其他獲益：
SGLT-2i的作用不受β細胞功能和胰島素抵抗影響。藥品說明書處方信息提示，在胰島素基礎上開始達格列凈治療時，應減少胰島素劑量或已知能夠促進胰島素分泌的藥物劑量。達格列凈聯(lián)合胰島素的研究顯示，48周時胰島素聯(lián)合安慰劑組平均每日胰島素劑量較基線的變化值為10.5 U，5 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組為0.3 U(P<0.01)，10 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組為－0.7 U(P<0.01)；104周時分別為18.3 U、1.6 U(P<0.01)和－0.8 U(P<0.01)[28]。就平均每日胰島素劑量與基線相比用量減少≥10%的患者比例而言，48周時胰島素聯(lián)合安慰劑組為10.5%，5/10 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組為17.5%(P＝0.0419)，10 mg達格列凈聯(lián)合胰島素組為18.6%(P＝0.024 3)；104周時分別為7%、13.3%(P＝0.036 1)和17.0%(P＝0.002 2)?？傮w來說，104周時，達格列凈10 mg組與安慰劑組相比每日節(jié)約胰島素劑量大約19 U。
四、總結
SGLT-2i不但降糖療效確切，而且其減重和降壓等額外獲益也被證實，尤其是其降低心血管事件發(fā)生率也于最近首次得到EMPA-REG OUTCOME試驗證據(jù)的支持。目前對于2型糖尿病患者的管理也不再是單純控制血糖，而是同時控制血壓、血脂、體重等綜合指標，以減少糖尿病患者遠期并發(fā)癥，尤其是心血管并發(fā)癥。SGLT-2i恰能滿足患者多方面的需求，因此必然成為糖尿病患者的最新武器。
