1這東西有效！
1月4日，醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》子刊Ebio Medicine刊出了一款 “明星長(zhǎng)壽藥”首次人體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
本次實(shí)驗(yàn)共有14名患有特發(fā)性肺纖維化（IPF）的老人參加，他們持續(xù)3周，每周3天連續(xù)服藥（達(dá)沙替尼100mg/天+槲皮素1250mg/天）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管患者握力、肺功能等生理功能指標(biāo)沒有變化。但大多數(shù)患者的活動(dòng)能力提高了5%以上，“6分鐘步行距離”平均提高了21.5米——這是評(píng)價(jià)中、重度心肺疾病患者生存率的重要指標(biāo)之一。
盡管實(shí)驗(yàn)樣本很小，且沒有設(shè)置安慰劑組，但科學(xué)家們依然很興奮。要知道，IPF被稱為“不是肺癌的肺癌”，患者確診后只能活2-5年。當(dāng)下的治療以保守療法為主，只能延緩IPF的病程，而且效果不佳。要想多活幾年，只能做肺移植。但是作為一種“老年病”，很多患者確診時(shí)已經(jīng)超過60歲了，并不適合做大手術(shù)。目前，還沒有藥物能阻止IPF患者的6分鐘步行距離日趨下降，更別說改善了。所以，雖然指標(biāo)進(jìn)步不算顯著，但研究者還是很受鼓舞。
IPF的新療法和“長(zhǎng)壽藥”有什么關(guān)系？
近年科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，衰老會(huì)導(dǎo)致人體堆積“衰老細(xì)胞”，達(dá)到一定程度就會(huì)促發(fā)IPF（肺纖維化）在內(nèi)的多種疾病。科學(xué)家們?cè)O(shè)想，如果能定期“清理”衰老細(xì)胞，是否可以讓人體機(jī)理保持“年輕”狀態(tài)下，從而延長(zhǎng)壽命？這次實(shí)驗(yàn)正是用靶向藥清除了部分“衰老細(xì)胞”，改善了患者活力。當(dāng)然，也不要太高估本次實(shí)驗(yàn)的效果。
2沉寂了幾十年的生物發(fā)現(xiàn)
“衰老細(xì)胞”對(duì)應(yīng)的英文是“senescent cell”，而細(xì)胞層面的衰老“senescence”概念是在1961年才提出。此后多年，衰老細(xì)胞的負(fù)面效應(yīng)都沒有被充分認(rèn)識(shí)。直到2008年，生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，“衰老細(xì)胞”就像僵尸，不僅自己不發(fā)揮功能，還不斷感染周圍細(xì)胞，擴(kuò)大僵尸隊(duì)伍。
2011年，美國(guó)梅奧診所（Mayo Clinic）的一只轉(zhuǎn)基因老鼠，讓科學(xué)家們對(duì)“衰老細(xì)胞”的研究更近了一步。這只年幼的轉(zhuǎn)基因老鼠本來要成為腫瘤實(shí)驗(yàn)標(biāo)本，卻沒有如期患上腫瘤，而是迅速老齡化，皮毛變薄，眼睛因白內(nèi)障而變得呆滯無神。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，它的體內(nèi)堆積了大量“衰老細(xì)胞”?？茖W(xué)家們順勢(shì)開始尋找清除衰老細(xì)胞的藥物，并成功阻止了老鼠的早衰。
大方向?qū)α?，接下來就是把活做?xì)一點(diǎn)，研究人員開始尋找最合適的靶向藥，有針對(duì)性地清除“衰老細(xì)胞”。2015年，還是梅奧診所率先取得了成果。他們?cè)凇禔ging America》上發(fā)表了論文，宣布“達(dá)沙替尼+槲皮素”這一藥物組合最適合減緩小鼠的老化進(jìn)程。這正是本文開頭介紹的藥方。
本來想開發(fā)特定的治病藥物，現(xiàn)在找到了有可能普遍適用的長(zhǎng)壽藥物，這群科學(xué)家異常興奮呢，野心勃勃地把這一機(jī)理下的“長(zhǎng)壽藥”命名為“Senolytics”?！皊eno”來自“senescence” ，“l(fā)ytic”則是“破壞、消除”的意思，連起來就是一個(gè)會(huì)意單詞：“抗衰老”。
此后多年，越來越多的研究刊發(fā)在《Nature》、《Cell》這樣的頂級(jí)刊物上，表明清除老鼠“衰老細(xì)胞”能讓其皮毛密度增加、腎功能改善、肺病好轉(zhuǎn)、受損軟骨修復(fù)，乃至延長(zhǎng)老鼠壽命，的確在“長(zhǎng)生”和“不老”兩方面都有效果。而針對(duì)“衰老細(xì)胞”的“Senolytics”家族也日漸壯大。達(dá)到14種，包括小分子、抗體和多肽，針對(duì)不同的老年病。但梅奧診所（Mayo Clinic）的“達(dá)沙替尼+槲皮素”研究依然是最深入，最接近臨床使用的組合。
2017年，他們?cè)凇禢ature Communication》上發(fā)文，證實(shí)“達(dá)沙替尼+槲皮素”可針對(duì)性地清除IPF小鼠的衰老細(xì)胞，改善小鼠的肺功能和身體健康指標(biāo)。
2018年7月，他們?cè)凇禢ature Medicine》上發(fā)文，公布了更細(xì)致的研究：
研究者將“衰老細(xì)胞”注射到4月齡的年輕小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其生理功能受損，“衰老細(xì)胞”數(shù)量增多。在使用“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療后，“衰老細(xì)胞”減少，生理功能修復(fù)。對(duì)于20月齡的老年老鼠，聯(lián)合用藥提高了步行速度、跑步機(jī)耐力、握力等在內(nèi)的身體功能。對(duì)于24-27月齡的暮年老鼠，聯(lián)合用藥讓他們的平均壽命延長(zhǎng)了36%。注意，這種“長(zhǎng)壽”并不是病懨懨地熬日子，而是保持了“中青年”的健康水平——換成人類，這就是健康工作十幾年啊。
最近的臨床實(shí)驗(yàn)，同樣有梅奧診所的參與。
該機(jī)構(gòu)的研究人員承認(rèn)，Senolytic化合物在嚙齒動(dòng)物中產(chǎn)生了延遲傷口愈合等副作用。但考慮到正面效果，這類“長(zhǎng)壽藥”的美好前景是很難拒絕的。科學(xué)家計(jì)劃將其用于關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、青光眼和腎臟疾病等常見疾病。由于它的作用機(jī)理，患者不需要長(zhǎng)期服藥，只要定期“清理”。換句話說，你可能一年清理一次“衰老細(xì)胞”，就可以安享晚年。相信有不少人愿意為此承受一點(diǎn)副作用。
3并不是第一種
在達(dá)沙替尼藥物組合之前，還有一款便宜的“不老”藥，已經(jīng)針對(duì)不同的疾病，安全使用60年，如今也被認(rèn)為有明顯的抗衰老藥效——二甲雙胍。歷史上，它主要用于治療2型糖尿病。但從2015年開始，它就經(jīng)常和“活到120歲”等關(guān)鍵詞一起擠進(jìn)媒體的標(biāo)題。
之所以人類對(duì)它寄予厚望，是因?yàn)樵凇盁o意”的情況下，二甲雙胍已經(jīng)被廣泛試用了幾十年。英國(guó)Cardiff大學(xué)采用英國(guó)臨床實(shí)踐研究資料鏈（CPRD），對(duì)海量病歷進(jìn)行回顧性分析。這套時(shí)間跨度2.4年、納入近18萬病歷的數(shù)據(jù)顯示：使用二甲雙胍治療2型糖尿病的病人，中位壽命不僅比接受SU治療的糖尿病人長(zhǎng)38%，還比非糖尿病人長(zhǎng)15%。而理論上糖尿病患者更胖、有較多合并疾病，本應(yīng)減壽8年。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，除了個(gè)別小鼠出現(xiàn)減壽13.4%的情況，多數(shù)小鼠在適量二甲雙胍治療下，普遍延長(zhǎng)了10%左右的壽命，有一個(gè)品種竟然延長(zhǎng)了37.8%。
從人類使用者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，結(jié)果同樣樂觀。
多數(shù)研究支持二甲雙胍在糖尿病預(yù)防、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、改善癌癥預(yù)后和提高認(rèn)知功能方面有積極作用。雖然小有爭(zhēng)議，但二甲雙胍扮演的至少是“有病治病，沒病強(qiáng)身”的角色。
如果說前面提到的研究因?yàn)榉椒ㄉ系姆N種缺陷，只能作為參考。那么2015年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，就很可能要得出決定性結(jié)論了。
該項(xiàng)目名為“二甲雙胍抗衰老研究”（Targeting Aging With Metformin），將納入約3000名65~79歲的非糖尿病人群，他們普遍患有1~3種嚴(yán)重疾?。喊┌Y，心臟疾病、認(rèn)知障礙。實(shí)驗(yàn)持續(xù)5-8年，2015+5=2020。最早明年，最遲2023年，我們就可以對(duì)二甲雙胍的抗衰老作用得出可靠結(jié)論。
TAME研究主要發(fā)起人，紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院Nir Barzilai教授，他也是Senolytics研究的支持者
4更大視角看長(zhǎng)壽藥
“永生”是人類長(zhǎng)期的愿望。隨著諸多日常疾病被攻克，越來越多的科研機(jī)構(gòu)開始考慮正面Pk衰老乃至死亡。而老齡化社會(huì)的到來，又讓社會(huì)福利機(jī)構(gòu)對(duì)“不老”的經(jīng)濟(jì)前景大感興趣。否則大多數(shù)國(guó)家的社保基金都很難在一代人后支付退休金和醫(yī)療費(fèi)。
所以，被科研機(jī)構(gòu)認(rèn)真考察過的“長(zhǎng)壽藥”遠(yuǎn)不止上面兩種。光是已經(jīng)上市的藥物，有跡象表明能延長(zhǎng)動(dòng)物壽命的動(dòng)物就有雷帕霉素、阿卡波糖、阿司匹林、17α-雌二醇、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、Sirtuin激活劑、ACEI和ARB等。各種研發(fā)中的新藥就更多了。
幾種熱門“長(zhǎng)壽藥”的研究成果
但是，這些藥物都或多或少有顯著副作用。比如大熱門的雷帕霉素，副作用包括“患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)上升、握力降低、視力下降和痛覺敏感度變遲鈍”。所以，目前還沒有人僅僅通過服藥就成為長(zhǎng)生種族?？梢灶A(yù)見，“長(zhǎng)壽藥”研發(fā)的熱情將持續(xù)很久很久。
在階級(jí)社會(huì)里，高級(jí)醫(yī)療資源和其他資源一樣，都是可以用財(cái)富、權(quán)力換取的奢侈品。雖然我等凡人無法想象頂層人士的醫(yī)療水平，但從各國(guó)上一代統(tǒng)治者的壽命來看，一部分已經(jīng)得到了比普通人更長(zhǎng)、質(zhì)量更高的生存模式，甚至有些尖端長(zhǎng)壽技術(shù)可能已經(jīng)小范圍應(yīng)用。不意外的話，這一波“長(zhǎng)生不老藥”研發(fā)，也會(huì)首先讓這批人受益。
96歲基辛格 談笑風(fēng)生
但是，在工業(yè)化社會(huì)里，大多數(shù)奢侈品都會(huì)成為幾十年后的日用品，至少也能讓普通人過一段時(shí)間用上廉價(jià)的“山寨貨”。有鑒于此，雖然我們不一定是第一批受益者，也不妨對(duì)長(zhǎng)壽藥物的研究持樂觀態(tài)度。
(作者：DunDun)
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