2018 年 11 月 26 日，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn) Loxo Oncology 和拜耳（Bayer）公司開發(fā)的 Vitrakvi（larotrectinib）上市。
這是 FDA 批準(zhǔn)的首款 TRK 抑制劑，用于治療由單一 NTRK 基因突變驅(qū)動(dòng)的各種癌癥，也是 FDA 批準(zhǔn)的第二款基于不同類型腫瘤常見生物標(biāo)志物的癌癥治療，成為廣譜抗癌藥物開發(fā)的新范例。
所謂“廣譜抗癌藥”，是指像“廣譜抗生素”一樣，能夠適用于不同癌癥種類的“異病同治”藥物。
Vitrakvi 適用于治療患有實(shí)體腫瘤的成人和兒童患者，這些患者的腫瘤類型包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，但都具有 NTRK 基因（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因）融合突變。
?研究表明，編碼 TRK（原肌球蛋白受體激酶）蛋白的 NTRK 基因可以異常地與其它基因融合，從而產(chǎn)生支持腫瘤生長的生長信號(hào)。NTRK 融合很罕見，但發(fā)生在身體許多部位出現(xiàn)的腫瘤中。攜帶 NTRK 基因融合的腫瘤，往往具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性，在此之前也沒有令人滿意的治療方案。
基于此，研究人員嘗試通過開發(fā)靶向藥物抑制 TRK 活性，以實(shí)現(xiàn)對(duì)這類癌癥細(xì)胞的生長抑制。其中 Loxo Oncology 公司和拜耳（Bayer）公司合作開發(fā)的 larotrectinib 就是一種特異性 TRK 抑制劑。
臨床試驗(yàn)中的良好表現(xiàn)
在針對(duì) larotrectinib 療效研究的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，涵蓋 55 名患有實(shí)體腫瘤的兒科和成人患者，具有已鑒定的 NTRK 基因融合且沒有抗性突變。
最終結(jié)果顯示，Larotrectinib 在不同類型的實(shí)體瘤中表現(xiàn)出 75％的總體反應(yīng)率，73％的反應(yīng)至少持續(xù) 6 個(gè)月，39％的反應(yīng)持續(xù)達(dá)到一年或更長時(shí)間。響應(yīng) larotrectinib 的具有 NTRK 融合基因腫瘤類型包括軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺癌和肺癌等。
基于 larotrectinib 在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的優(yōu)秀表現(xiàn)，2017 年 FDA 授予了 Larotrectinib 孤兒藥物稱號(hào)，用于治療 NTRK 融合蛋白的實(shí)體腫瘤。
這次 larotrectinib 被 FDA 加速批準(zhǔn)，將被制成口服膠囊以及液體制劑，以商品名 Vitrakvi?上市，將能夠滿足癌癥治療領(lǐng)域未滿足的醫(yī)療需求。
雖然只有不到百分之一的癌癥攜帶這種突變，但仍有很多患者現(xiàn)在有了新的選擇?！皩?duì)于具有這種特定突變的患者，Vitrakvi 幾乎每次都能發(fā)揮作用?！盡offitt's Sarcoma 項(xiàng)目成員 Damon Reed 博士說。
Reed 博士表示，腫瘤科醫(yī)生通常會(huì)認(rèn)為一種藥物，如果它能在三分之一的患者中起作用，甚至五分之一，那就是成功的。在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，Vitrakvi 表現(xiàn)良好，75％的成年患者腫瘤縮小，而對(duì)于兒科試驗(yàn)，90％的患者癌癥縮小。這些結(jié)果是我們以往看不到。
Reed 認(rèn)為 Vitrakvi 是特定腫瘤突變患者的“神奇藥物”，但問題在于找到適應(yīng)的病人，這也就需要基因篩查技術(shù)的配合。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一大進(jìn)步
腫瘤精確治療的主要思路，是人們可以獲得針對(duì)推動(dòng)癌癥發(fā)展的特定突變的藥物，換句話說，開發(fā)一款藥物以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種腫瘤類型起作用。
在以往的靶向藥物開發(fā)過程中，研究人員常會(huì)按照不同患病組織區(qū)分患者，比如分別開發(fā)針對(duì)治療乳腺癌、肺癌或肝癌的藥物，在臨床試驗(yàn)時(shí)也只招募某一類型的患者，即使在通過 FDA 批準(zhǔn)時(shí)，也明確指出藥物的適應(yīng)癥限定在某一類癌癥中具有靶點(diǎn)的患者。顯然，這種思路和做法，意味著極高的研發(fā)成本和較窄的應(yīng)用范圍。
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隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)于與癌癥相關(guān)的基因突變有了更加全面的了解，在多種不同類型的癌癥中，也發(fā)現(xiàn)了許多共同的基因突變。
于是，就出現(xiàn)了不再按患癌組織來選擇受試患者，而是按照特定腫瘤驅(qū)動(dòng)基因來進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。也就是大家常說的“籃子試驗(yàn)”（basket trial）。
針對(duì) NTRK 融合基因突變的靶向藥物 larotrectinib 就是腫瘤精準(zhǔn)治療最具代表性的例子之一。
今年 2 月份發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上的一項(xiàng)關(guān)于該藥物有效性研究的資深作者，斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan Kettering）早期藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人 David Hyman 表示，“這種藥物，讓我們看到精確腫瘤學(xué)的真正潛力得以實(shí)現(xiàn)。”
發(fā)布于 2018-11-30
