楊文英教授會議報道視頻
2019年11月，華領醫(yī)藥公布了全球首創(chuàng)的糖尿病在研新藥——雙重機制葡萄糖激酶激活劑（GKA）多扎格列艾汀（Dorzagliatin）的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，研究顯示，多扎格列艾?。―orzagliatin）75mg BID用于未使用糖尿病治療藥物的初診2型糖尿?。═2DM）患者治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA
1c）相對基線降低1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑，安全性和耐受性好。
在2019年中華醫(yī)學會糖尿病分會（CDS 2019）年會上，CDS前主任委員、中日友好醫(yī)院楊文英教授稱此為“里程碑”式的結(jié)果，她表示：“除了這個Ⅲ期臨床研究，目前還有多項多扎格列艾?。―orzagliatin）臨床研究在中國進行。我們相信多扎格列艾汀（Dorzagliatin）為解決T2DM的病因帶來了新的希望?！?/section>2020年，扎格列艾?。―orzagliatin）聯(lián)合二甲雙胍治療的DWAN（黎明）研究結(jié)果在第二十四次CDS全國學術(shù)會議上公布，楊文英教授的預言成真。那么，扎格列艾?。―orzagliatin）究竟是怎樣一種藥物，DWAN研究給T2DM的治療帶來了哪些希望？葡萄糖激酶（GK）主要分布在胰島、肝臟和腸道等部位，起著葡萄糖傳感器的功能，其激活由葡萄糖濃度來決定，進而通過調(diào)節(jié)控糖激素，即胰島素和胰高糖素的分泌，以及糖原合成，將血糖水平控制在4~6.5mmol/L的目標區(qū)間內(nèi)1,2在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的過程中，葡萄糖激酶（GK）是核心“元件”。血糖過高時，胰島β細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，調(diào)節(jié)胰島素適時適量的分泌；肝細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進肝糖原合成；同時α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強，抑制胰高糖素釋放；反過來，血糖過低時，α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，啟動胰高糖素及時分泌，使血糖上升至生理目標范圍。研究表明，T2DM患者胰島和肝臟葡萄糖激酶（GK）表達嚴重降低3,4，而且肝臟葡萄糖激酶（GK）活性顯著下降5,6，造成穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)對血糖變化的敏感性降低，因此血糖大幅波動，穩(wěn)態(tài)失控。葡萄糖激酶（GK）功能受損是T2DM患者血糖失衡的關鍵所在。葡萄糖激酶激活劑（GKA）能夠與活性構(gòu)象葡萄糖激酶（GK）結(jié)合，血糖依賴性地調(diào)節(jié)葡萄糖激酶（GK）返回到非活性構(gòu)象，提高對葡萄糖的敏感性7。作為葡萄糖激酶激活劑（GKA），多扎格列艾?。―orzagliatin）可長期有效安全降糖，改善胰島功能，正如SEED研究所證實，與安慰劑相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）75mg BID單藥治療24周后HbA1c相對基線降幅度顯著更優(yōu)（-1.07%vs -0.5%，p<0.0001），更顯著改善β細胞功能（HOMA2-β）；至治療52周時，HbA1c較基線下降1.11%（p<0.001），療效持續(xù)顯著穩(wěn)定2020年CDS第二十四次全國學術(shù)會議上，楊文英教授公布了DAWN研究結(jié)果。DAWN研究是多中心、隨機、雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入766例二甲雙胍單藥治療不佳的T2DM患者，以1:1隨機分配至多扎格列艾?。―orzagliatin）或安慰劑組治療，雙盲治療24周以及開放標簽治療28周。主要終點為第24周時HbA1c自基線的變化，次要終點第24周時餐后2小時血糖相對基線的變化、空腹血糖相對基線的變化和HbA1c達標率（HbA1c<7%），療效終點為第24周時β細胞功能（HOMA2-β）和胰島素抵抗相對基線的變化。? 與安慰劑治療組相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與二甲雙胍聯(lián)合治療（簡稱多扎格列艾汀治療組）HbA1c較基線降幅顯著更優(yōu)（-1.02％ vs 0.36％，p<0.0001)（圖1），HbA1c達標率顯著更高（44.4% vs 10.7%，p＜0.0001）；? 同時，多扎格列艾汀治療組空腹血糖顯著降低更多（-0.67mmol/L vs -0.29mmol/L，p=0.0091），餐后2小時血糖顯著降低更多（-5.45mmol/L vs -2.97mmol/L，p<0.0001）；? 另外，多扎格列艾汀治療組還顯著改善β細胞功能（HOMA2-β）和胰島素抵抗：與基線相比，多扎格列艾汀治療組HOMA2-β增加了3.77，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）下降了0.17；安慰劑對照組β細胞功能（HOMA2-β）增加了1.35，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）下降了0.09。圖1 與安慰劑相比，多扎格列艾?。―orzagliatin）與二甲雙胍聯(lián)合治療HbA1c降幅顯著更優(yōu)在24周治療期內(nèi)，多扎格列艾汀治療組具有臨床意義的低血糖（血糖<3mmol/L）發(fā)生率<1%，未發(fā)生與藥物相關的嚴重不良反應和嚴重低血糖事件。此外，在其他的聯(lián)合治療Ⅰ期研究中，多扎格列艾?。―orzagliatin）與二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制劑（西格列?。┗蜮c葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑（恩格列凈）聯(lián)合治療時，不影響各自的藥代動力學參數(shù)，聯(lián)合用藥的降糖效率增加效果更為明顯（圖2）：? 與西格列汀聯(lián)合用藥可以有效降低血糖總量（AUEC：253h·mg/dL），降糖效果明顯優(yōu)于西格列?。ˋUEC：378h·mg/dl，p<0.01）單藥治療；? 與恩格列凈組合用藥可以有效降低血糖總量（AUEC：279h·mg/dL），降糖效果明顯優(yōu)于恩格列凈（AUEC：452h·mg/dl，p<0.01）單藥治療。圖2 多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與西格列汀、恩格列凈聯(lián)合用藥降糖增效明顯另外兩項藥物-藥物相互作用研究分別表明，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與西格列汀聯(lián)用后，葡萄糖攝入后半小時，活性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平就較單用西格列汀或多扎格列艾汀（Dorzagliatin）明顯增加（圖3）；多扎格列艾?。―orzagliatin）與恩格列凈聯(lián)用后，早相C-肽水平也較單用恩格列凈明顯升高。圖3 多扎格列艾汀（Dorzagliatin）聯(lián)合西格列汀顯著升高活性GLP-1水平研究表明，對于處于T2DM早期的患者，即使積極使用了改善β細胞功能的干預措施，包括二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、甘精胰島素，在停藥后仍未能產(chǎn)生持久的益處9。無論是傳統(tǒng)藥物還是某些新型降糖藥物，其作用靶點較為單一，難以徹底解決T2DM發(fā)生的根本原因。多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是首個雙重機制的葡萄糖激酶激活劑（GKA），雙管齊下，同時作用于肝臟和胰島，通過修復葡萄糖激酶（GK）活性，多扎格列艾?。―orzagliatin）有提高對葡萄糖的敏感性，改善胰島素早相分泌和肝臟葡萄糖的儲備功能，重塑血糖穩(wěn)態(tài)的潛力，能夠解決T2DM發(fā)生的根本原因。在DAWN研究中，受試者的T2DM病程較長（平均約6年），約1/3的患者HbA1c較高（＞8.5%）。也就是說，即使在病程較長、HbA1c較高的T2DM患者中，多扎格列艾?。―orzagliatin）聯(lián)合二甲雙胍仍具有顯著的降糖療效，安全性和耐受性良好。與其它新型降糖藥物（西格列汀和恩格列凈）的聯(lián)合治療研究，也讓我們看到了多扎格列艾?。―orzagliatin）的聯(lián)合治療潛力。西格列汀通過抑制DPP-4，減少GLP-1的失活，從而增加有活性的GLP-1水平，以促進胰島素釋放來降糖10。多扎格列艾?。―orzagliatin）與西格列汀聯(lián)合治療后活性GLP-1明顯升高，提示多扎格列艾?。―orzagliatin）對腸道內(nèi)L細胞中的葡萄糖激酶（GK）具備潛在的“修復”能力，從而促進GLP-1的釋放，在西格列汀協(xié)同作用下進一步增加活性GLP-1水平。而多扎格列艾?。―orzagliatin）聯(lián)合恩格列凈治療后，也提示胰島β細胞分泌功能得到進一步改善。總之，對于二甲雙胍治療失敗的T2DM患者，多扎格列艾?。―orzagliatin）為聯(lián)合治療提供了全新的選擇。葡萄糖激酶（GK）是維持血糖穩(wěn)態(tài)的核心元件，其功能受損是T2DM患者血糖失衡的關鍵?，F(xiàn)有降糖藥物尚未解決糖尿病的根本原因，因此需要恢復葡萄糖傳感器功能，進一步優(yōu)化血糖管理效果。葡萄糖增敏劑——多扎格列艾?。―orzagliatin）是在研的全新一代糖尿病治療藥品，可作用在血糖調(diào)控的核心器官（胰島和肝臟），從源頭上治療T2DM，恢復血糖調(diào)控的生理機制。DAWN (黎明）研究顯示，多扎格列艾?。―orzagliatin）與二甲雙胍聯(lián)合治療降糖效果明確、持久，HbA1c達標率高，顯著改善β細胞功能（HOMA2-β）和胰島素抵抗，同時耐受性和安全性良好，幾乎無低血糖。多扎格列艾汀（Dorzagliatin)與西格列汀活恩格列凈聯(lián)用也具有協(xié)同增效的作用。這些證據(jù)為T2DM的資料提供了新的選擇，有望開啟聯(lián)合治療的新時代。現(xiàn)任亞洲糖尿病學會（AASD）副主席
中央保健會診專家
曾任中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病中心主任、大內(nèi)科主任、大內(nèi)科教研室主任、醫(yī)院學術(shù)委員會主任
曾任中華醫(yī)學會糖尿病分會主任委員，榮譽主任委員
曾任《中華糖尿病雜志》創(chuàng)刊主編，現(xiàn)任榮譽主編
2012獲得北京市科技進步一等獎,中華醫(yī)學會科技進步二等獎
2012年度全國衛(wèi)生系統(tǒng)先進個人，巾幗英雄等稱號
2013年獲亞洲糖尿病學會（AASD）首屆糖尿病流行病學獎
2015年中華醫(yī)學會糖尿病分會科學貢獻獎
2015年獲中國醫(yī)師協(xié)會-醫(yī)師報 醫(yī)學貢獻專家
2017年獲首屆國之名醫(yī)-卓越建樹獎
近幾年已發(fā)表在國內(nèi)、外核心期刊論文470余篇，如：NEJM，The Lancet diabetes&endocrinology，BMJ、Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等
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