楊文英教授：“這一里程碑無論對中國糖尿病藥品市場，還是全球糖尿病患者，都具有重要意義。我們相信dorzagliatin為解決2型糖尿病的病因帶來了新希望。”
在剛剛落幕的2020美國糖尿病學(xué)會（ ADA ）年會上，中國研究者對糖尿病患病率和糖尿病前期人群的統(tǒng)計和上升預(yù)估給世界敲響警鐘——未來25年內(nèi)，糖尿病患者預(yù)計增加51%！
目前中國2型糖尿病患病率已達(dá)12.8%，糖尿病前期患者比率達(dá)到了35.2%，面對這樣嚴(yán)峻的形勢，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員朱大龍教授給出了更加令人擔(dān)憂的警告，他指出：“中國糖尿病患病率持續(xù)呈現(xiàn)上升趨勢，目前還看不到拐點的出現(xiàn)?！?/p>
ADA年會上公布的全球和中國糖尿病患病數(shù)據(jù)和預(yù)測走向
“盡管目前已經(jīng)有多種不同類別機(jī)制的糖尿病治療藥物，但是控制患者病情的需求仍然得不到滿足，”針對這一局面，朱大龍教授道出了當(dāng)下治療的困境，他呼吁，“開發(fā)新機(jī)制的糖尿病治療藥物是我們所期待的?！?/p>
近期，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司——華領(lǐng)醫(yī)藥公布了由中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科專家楊文英教授牽頭的重磅新藥研究（ DAWN 黎明研究， 又稱HMM0302研究 ）成果——dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中展開的III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對照療效和安全性研究24周結(jié)果。
這是這款由中國本土創(chuàng)新藥企研發(fā)的全球首創(chuàng)新藥近期公布的又一好消息！
中國2型糖尿病存在自身特點，
中國研究正在努力
最先注意到中國人2型糖尿病特征與歐美主要人群差異性的研究者之一，正是楊文英教授。2010年，時任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主委的楊文英教授在NEJM上發(fā)表了一篇題為Prevalence of Diabetes among Men and Women in China的研究論文，這項流行病學(xué)調(diào)查研究首次提出了中國存在遠(yuǎn)超過去估計的大量2型糖尿病患者，同時指出了在流調(diào)中發(fā)現(xiàn)的一個特別的現(xiàn)象——與高加索人種不同，中國糖尿病患者和糖尿病前期人群單純餐后高血糖比例較高，而不像歐美高加索人種那樣以空腹血糖高為主。
楊文英教授2010年發(fā)表于NEJM的文獻(xiàn)
這一研究當(dāng)時轟動了全球糖尿病研究界，不僅改寫了中國糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，也引起了全球?qū)?型糖尿病診斷、流行病學(xué)、病因?qū)W等問題的探討。
楊文英教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，除了餐后高血糖比例較高，中國患者BMI更低，“沒有歐美患者那么胖，或者說我們胖不到那個地步就會得2型糖尿病”。也就是說，從肥胖這個維度來講，中國人不需要很胖就要開始顧慮糖尿病的風(fēng)險，為什么會有這樣的差異？
楊文英教授進(jìn)一步解釋：“這說明許多中國患者并非因為胰島素抵抗導(dǎo)致糖尿病，而是β細(xì)胞功能出了問題。通過東西方2型糖尿病患者病情的對比，顯示出我國患者肥胖程度沒有那么重，但是胰島功能脆弱，早期功能喪失比較明顯，因此我們單純餐后高血糖比例更高?！?/p>
楊文英教授強(qiáng)調(diào)了β細(xì)胞功能缺陷對我國糖尿病患者的影響。她說，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為的糖尿病發(fā)生的幾大原因中，β細(xì)胞功能缺陷或功能喪失是一大路徑，另一大路徑為胰島素抵抗。中國糖尿病患病率在肥胖患者數(shù)量低得多的情況下，已經(jīng)接近歐美。歐美肥胖率高，其發(fā)生高血糖的病理因素可能與肥胖所致胰島素抵抗有關(guān)；中國患者沒有那么胖，且由于代償能力差一些，也不需要胖到那個程度，就得糖尿病了，這可能與中國人β細(xì)胞早期分泌能力的缺乏相關(guān)性更高。
對于這樣的疾病特征，中國的醫(yī)生和研究者們也在絞盡腦汁想著辦法。這次華領(lǐng)醫(yī)藥發(fā)布的研究成果，即為中國醫(yī)藥人對這類糖尿病特征的一次攻關(guān)。
黎明已現(xiàn)， DAWN研究達(dá)成主要療效終點，結(jié)果令人振奮
本項由楊文英教授領(lǐng)銜的dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）75mg BID在二甲雙胍足量（ 格華止1500mg/天 ）治療失效的2型糖尿病患者中展開的III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對照療效和安全性研究已完成24周研究，達(dá)成主要療效終點。
在楊文英教授的帶領(lǐng)下，該研究在全國70多家臨床中心展開，入組了766名2型糖尿病患者。前24周為雙盲治療期，受試者以1:1的比例隨機(jī)接受dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）與二甲雙胍聯(lián)合用藥或二甲雙胍單藥治療，用以評估主要療效與安全性終點。后28周為開放治療期，所有患者都接受dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）和二甲雙胍治療，以評價52周的有效性和安全性終點。
本次聯(lián)合用藥研究的核心結(jié)果數(shù)據(jù)如下：
① 在24周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，dorzagliatin（多扎格列艾汀）與二甲雙胍聯(lián)合用藥III期注冊臨床研究達(dá)到了主要療效和安全性終點。
② 24周研究數(shù)據(jù)顯示，dorzagliatin（多扎格列艾?。┰俅巫C明具有快速起效，有效且持續(xù)降低糖化血紅蛋白(HbA1c)的特性。對二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者(1500mg/天)，經(jīng)過24周治療，HbA1c較基線降低1.02％，對照組為0.36％，使用dorzagliatin（多扎格列艾?。┲委熃M比對照組多下降0.66％，p值小于0.0001。
③ Dorzagliatin（多扎格列艾?。┰谥委熃M中表現(xiàn)出高應(yīng)答率，經(jīng)過24周治療，44.4％的治療組患者HbA1c水平控制在7％以下，僅服用二甲雙胍的安慰劑對照組達(dá)標(biāo)率為10.7%。
④ 與對照組相比，dorzagliatin（多扎格列艾?。┲委熃M的HbA1c應(yīng)答率、HOMA2-β(β細(xì)胞功能指標(biāo))和HOMA2-IR(胰島素抵抗指標(biāo))、餐后兩小時血糖值和空腹血糖值均在統(tǒng)計學(xué)意義上顯著改善。
⑤ 24周治療期內(nèi)，具有臨床意義的低血糖（血糖
⑥ 24周治療期內(nèi)，dorzagliatin（多扎格列艾?。┱宫F(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，沒有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。
楊文英教授對dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）和這次的研究成果做出了高度評價：“我很高興地看到dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）在二甲雙胍足量治療失效的中國2型糖尿病患者中表現(xiàn)出了優(yōu)異的血糖控制能力。二甲雙胍是目前全球范圍內(nèi)2型糖尿病治療的一線用藥，許多患者在接受最大劑量治療后仍然無法有效控制血糖，dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）為這些患者提供了一種新的治療方案。在HMM0302研究24周臨床研究中，華領(lǐng)醫(yī)藥始終堅持國際高標(biāo)準(zhǔn)、實現(xiàn)高質(zhì)量研究結(jié)果的決心和執(zhí)行力給我留下了非常深刻的印象?！?/p>
楊文英教授對這款在研的國產(chǎn)全球首創(chuàng)新藥如此高度評價并不奇怪，近期dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）可謂捷報頻傳——就在不久之前，ADA 2020 年會上，華領(lǐng)醫(yī)藥向全世界同行匯報了dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）單藥隨機(jī)雙盲治療新診斷未用藥2型糖尿病患者的24周結(jié)果，其后又迅速公布了單藥52周結(jié)果，獲得了各界的熱烈好評！
來自中國的全球首創(chuàng)新藥，給醫(yī)患帶來新選擇
Dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）這款葡萄糖激酶激活劑（ GKA ）能夠在世界降糖領(lǐng)域刮起“中國風(fēng)”，不僅因為它是一款來自中國的在研全球首創(chuàng)藥物，也不僅因為它絕大部分I期到兩個III期由中國研究者領(lǐng)導(dǎo)和參與，并全部在中國高質(zhì)量完成，凝聚了中國醫(yī)生和研究者的大量心血；而且從治療疾病的機(jī)制上來說，它更能針對楊文英教授提出的中國2型糖尿病患者的痛點——β細(xì)胞早期功能損傷進(jìn)行治療，通過激活葡萄糖激酶（ GK ）這個葡萄糖傳感器，以冀達(dá)成恢復(fù)和維持患者的血糖穩(wěn)態(tài)，將患者血糖全天控制在安全范圍內(nèi)，從而降低血糖波動帶來的糖尿病并發(fā)癥以及身體器官傷害的最終目的。
如何理解dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）幫助恢復(fù)2型糖尿病患者喪失的β細(xì)胞早期功能呢？
楊文英教授介紹，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（ GK ）活性普遍低于健康人群。在β細(xì)胞中的葡萄糖激酶（ GK ）負(fù)責(zé)傳感葡萄糖濃度，是調(diào)控胰島素分泌的第一道酶。葡萄糖進(jìn)入β細(xì)胞之后，“進(jìn)門”第一個酶——葡萄糖激酶（ GK ）如果活性低，工作慢，將直接導(dǎo)致糖分解慢，進(jìn)入線粒體產(chǎn)生ATP的速度就慢，整個流程緩慢，最終胰島素分泌慢。這就是2型糖尿病早期胰島素分泌模式中的常見問題——胰島素早相分泌差，也是中國患者餐后高血糖的原因之一。
“當(dāng)早相胰島素分泌量低的時候，血糖上升，胰島素配比不上，就出現(xiàn)餐后高血糖，高血糖又‘命令’β細(xì)胞，再多分泌胰島素來解救血糖的問題?！睏钗挠⒔淌谥赋隽诉@樣一個惡性循環(huán)，“所以β細(xì)胞在上述重壓的情況下，拼命分泌更多胰島素來處理血糖，因此出現(xiàn)了胰島素分泌早相不行，但后來出現(xiàn)一個高峰?！?/p>
Dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）作為葡萄糖激酶激活劑（ GKA ），旨在通過恢復(fù)2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（ GK ）活性。葡萄糖激酶（ GK ）活性恢復(fù)之后，傳感器功能恢復(fù)，可以高效傳感葡萄糖水平的變化，讓β細(xì)胞及時分泌胰島素，應(yīng)對血糖的上升趨勢，恢復(fù)早相分泌，更好的控制餐后血糖，減輕β細(xì)胞負(fù)荷，更能幫助改善中國2型糖尿病患者的病情。
在胰島中，葡萄糖激酶（ GK ）在α細(xì)胞中也有表達(dá)，能夠調(diào)控α細(xì)胞分泌胰高糖素。Dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）作為葡萄糖激酶激活劑（ GKA ），同樣也能夠通過激活α細(xì)胞中的葡萄糖激酶（ GK ）來改善2型糖尿病患者的胰高糖素分泌，使α細(xì)胞和β細(xì)胞協(xié)調(diào)工作，為維持血糖穩(wěn)態(tài)保駕護(hù)航。
除此之外，楊文英教授還指出，肝臟中的葡萄糖激酶（ GK ）在血糖穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要作用，葡萄糖和肝糖原的轉(zhuǎn)化工作高度依賴于肝臟葡萄糖激酶（ GK ）。
葡萄糖激酶（ GK ）對β細(xì)胞、α細(xì)胞和肝臟的調(diào)控是相互關(guān)聯(lián)的，形成了一個網(wǎng)絡(luò)化的血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)，因此，dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）對2型糖尿病患者血糖的調(diào)控，其目標(biāo)是從機(jī)制上實現(xiàn)更高維度全方位網(wǎng)絡(luò)化的調(diào)控，進(jìn)而實現(xiàn)對患者血糖穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。
面對dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）的研究成果，眾多醫(yī)生表示非?？春茫⒎e極歡迎。正如華領(lǐng)醫(yī)藥首席執(zhí)行官及首席科學(xué)官陳力博士所指出的：“通過修復(fù)血糖傳感器、改善葡萄糖敏感性，dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）有望從源頭上治療糖尿病。通過系統(tǒng)性探究2型糖尿病患者的發(fā)病原因和疾病狀態(tài)，dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）也有望成為糖尿病個性化治療解決方案?！边@款藥物從源頭抓起的治療機(jī)制和優(yōu)異的臨床研究成果，值得醫(yī)患期待。
對此，楊文英教授也十分認(rèn)同，她說：“Dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）這一里程碑無論對中國糖尿病藥品市場，還是全球糖尿病患者，都具有重要意義。我們相信dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）為解決2型糖尿病的病因帶來了新的希望?！?/p>
作為全球第一個在研全新機(jī)制的葡萄糖激酶激活劑（ GKA ），期待著擁有一個富有意義和創(chuàng)新的中文商品名，基于此，更是發(fā)起了“這個名字是由作為醫(yī)生的您來擬定”的活動。
【來源：醫(yī)學(xué)界】
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