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瑞典當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月20日，2020年的內(nèi)分泌學(xué)界大獎(jiǎng)Rolf Luft Award頒發(fā)給了賓夕法尼亞大學(xué)的Franz Matschinsky教授?！捌咸烟羌っ福℅lucokinase, GK）作為血糖調(diào)節(jié)的傳感器，感受葡萄糖濃度，調(diào)節(jié)胰腺中β細(xì)胞的胰島素分泌水平”這一最初發(fā)現(xiàn)，是Matschinsky教授斬獲該項(xiàng)榮譽(yù)的主要緣由，Rolf Luft Award評(píng)審委員會(huì)同樣高度認(rèn)可了Matschinsky教授在隨后多年的研究中闡明“操控人類(lèi)胰島細(xì)胞和其他組織中的葡萄糖激酶（GK），可在2型糖尿病當(dāng)中糾正代謝缺陷”，并高度肯定了最終從該理論中產(chǎn)生的目前進(jìn)入臨床III期研究的新型變構(gòu)葡萄糖激酶激活劑（GKA）( 注: 該GKA即我們中國(guó)華領(lǐng)醫(yī)藥首創(chuàng)的dorzagliatin)。

瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院官方網(wǎng)站公布

Franz Matschinsky教授獲得Rolf Luft Award

Rolf Luft Award的頒獎(jiǎng)單位是同樣負(fù)責(zé)評(píng)審和頒發(fā)諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院，Rolf Luft不僅是做出杰出貢獻(xiàn)的頂尖內(nèi)分泌學(xué)家，其本人曾經(jīng)連續(xù)3年出任諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)主席一職，連續(xù)7年任諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)委員^[1]。因此，Rolf Luft Award雖然在中國(guó)十分低調(diào)，卻是國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)界頗為重磅的獎(jiǎng)項(xiàng)——獲獎(jiǎng)?wù)咧胁环χZ獎(jiǎng)得主，比如2016年Rolf Luft Award的得獎(jiǎng)?wù)咧痪褪侵Z獎(jiǎng)得主Michael S. Brown。

按照慣例，Rolf Luft Award的獲獎(jiǎng)?wù)邔⒃诋?dāng)年5月在卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的諾貝爾論壇上發(fā)表獲獎(jiǎng)致辭。據(jù)官方公布，今年Franz Matschinsky教授的致辭內(nèi)容為 “盡管研究歷程漫長(zhǎng)而伴隨爭(zhēng)議，但現(xiàn)在‘葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖傳感器’這一原理已經(jīng)成為了理解血糖穩(wěn)態(tài)、相應(yīng)疾病和治療的核心”^[2]。

2019年，卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的評(píng)審委員會(huì)將諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了“細(xì)胞如何感知氧氣，如何傳導(dǎo)、應(yīng)對(duì)感知信息來(lái)適應(yīng)不斷變化的氧氣水平”的三位發(fā)現(xiàn)者，這種感知和傳導(dǎo)的模式被稱(chēng)為“傳感效應(yīng)”。

Franz Matschinsky教授在2020年獲得內(nèi)分泌研究界的大獎(jiǎng)，也正是因?yàn)樗麑?duì)人類(lèi)賴(lài)以生存的物質(zhì)如何在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)“傳感效應(yīng)”進(jìn)行了持久而深入的探索，不同于2019年三位研究者瞄準(zhǔn)的目標(biāo)“氧”，Matschinsky教授探索的對(duì)象是“糖”。

研究對(duì)象不同，但同樣重要——同樣性命攸關(guān)，同樣依賴(lài)調(diào)控。在人類(lèi)大腦的代謝過(guò)程中，糖和氧一樣是生命不可或缺的物質(zhì)。

人類(lèi)的重大生理活動(dòng)來(lái)源于傳感效應(yīng)締造的穩(wěn)態(tài)，這是我們維持健康甚至存活下來(lái)的基礎(chǔ)，正如Matschinsky教授指出的那樣：“鹽、糖、溫度……身體的一切，都依賴(lài)穩(wěn)態(tài)調(diào)控，當(dāng)然也包括葡萄糖?！?/span>

視頻：Matschinsky教授、陳力博士共同解讀葡萄糖激酶（GK）

感知葡萄糖的濃度，傳遞濃度信息，讓身體能夠正常的調(diào)控血糖，是人類(lèi)能量代謝維持在健康狀態(tài)運(yùn)作的核心，而這份工作，正是由葡萄糖激酶（GK）來(lái)完成^[3]。已有大量證據(jù)顯示，2型糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖激酶（GK）水平不足，導(dǎo)致患者血糖穩(wěn)態(tài)無(wú)法維持。研究GK這個(gè)“傳感器”長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的Matschinsky教授從這一證據(jù)分析，認(rèn)為可以通過(guò)使用“激活葡萄糖激酶（GK）的化合物”改善這一情況，并高度肯定了采用這種機(jī)制的藥物研發(fā)思路。 

這也是為什么Matschinsky教授的獲獎(jiǎng)致辭會(huì)強(qiáng)調(diào)“葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖傳感器”這一原理已經(jīng)成為我們理解血糖平衡，理解糖尿病等疾病和治療的核心。

“葡萄糖能調(diào)節(jié)血糖水平”這個(gè)現(xiàn)象最早在1927年由兩位德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到，將少量的D-葡萄糖注入犬的胰十二指腸動(dòng)脈，會(huì)導(dǎo)致其全身血糖降低。當(dāng)時(shí)，這兩位科學(xué)家以“葡萄糖作為胰島素分泌激素”為關(guān)鍵字將成果發(fā)表在了學(xué)術(shù)期刊上^[4]。

“葡萄糖能調(diào)節(jié)血糖”的現(xiàn)象有了，但它是如何調(diào)節(jié)的，是什么在中間起作用感受到了糖的變化，從而實(shí)現(xiàn)了胰島素的分泌呢？這個(gè)問(wèn)題的答案進(jìn)展相當(dāng)?shù)木徛钡缴鲜兰o(jì)60年代才有了重大突破。

當(dāng)時(shí)，年輕的Franz. Matschinsky教授在小鼠的胰腺中發(fā)現(xiàn)了一種葡萄糖代謝酶，它與已知的己糖激酶具有非常不同的酶動(dòng)力學(xué)特性，被稱(chēng)為葡萄糖激酶（GK）或己糖激酶IV——正是它，成為了“葡萄糖調(diào)節(jié)血糖”這一現(xiàn)象中的關(guān)鍵^[3]。

Matschinsky教授發(fā)現(xiàn)，葡萄糖激酶（GK）擁有“傳感器”功能，可以“感知”葡萄糖的變化，并“傳遞”這種變化的結(jié)果，適時(shí)啟動(dòng)控糖激素的分泌，把人體血糖控制在4~6.5mmol/L的正常范圍內(nèi)。

換句話(huà)說(shuō)，如果我們的葡萄糖激酶（GK）出問(wèn)題了，“傳感器”無(wú)法正常的感受和傳遞葡萄糖水平，那我們的身體也無(wú)法正確分泌控糖激素，血糖穩(wěn)態(tài)無(wú)法維持，糖代謝紊亂，最后就會(huì)患上相關(guān)的疾病——包括在中國(guó)人當(dāng)中大量發(fā)病的2型糖尿病。這也是為什么Matschinsky教授認(rèn)為“葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖傳感器”這一原理是我們理解疾病的核心。

隨著研究的逐漸深入，Matschinsky教授認(rèn)識(shí)到，葡萄糖激酶（GK）分布于人體多種器官中——主要存在于胰島、肝臟[肝臟中葡萄糖激酶（GK）約占全身的99.9%]，同時(shí)存在于腸道、下丘腦、垂體中，并通過(guò)多種渠道協(xié)作發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、控制血糖穩(wěn)態(tài)，這也更進(jìn)一步的證明了葡萄糖激酶（GK）的健康表達(dá)在整個(gè)血糖平衡中是無(wú)處不在的關(guān)鍵^[3]。

無(wú)論是葡萄糖激酶（GK）基因突變導(dǎo)致導(dǎo)致人體血糖水平設(shè)定值的改變，使得“感受器”將正常人體血糖“設(shè)定值”調(diào)得過(guò)高或者過(guò)低，引發(fā)高血糖癥（MODY-2）或低血糖癥（PHHI），還是2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）表達(dá)僅有正常人的20%-40%，導(dǎo)致患者首相胰島素分泌延遲、肝臟胰島素抵抗、血糖升高等等^[3]……這一切葡萄糖激酶（GK）與疾病的關(guān)聯(lián)，都在向Matschinsky教授提示一個(gè)線(xiàn)索：

找到解決葡萄糖激酶（GK）異常的方法，將掌握治療的關(guān)鍵。

事實(shí)上，從上世紀(jì)90年代初開(kāi)始，制藥行業(yè)也發(fā)現(xiàn)了這一關(guān)鍵。大批制藥業(yè)巨頭入場(chǎng)，瞄準(zhǔn)“2型糖尿病患者的GK表達(dá)僅有正常人的20%-40%”這一問(wèn)題，著手嘗試恢復(fù)患者的GK表達(dá)水平。

在這個(gè)背景下，各式各樣的葡萄糖激酶激活劑（Glucokinase Activator，GKA）應(yīng)運(yùn)而生。隨后而來(lái)的是絕大部分GKA的夭折。

Matschinsky教授當(dāng)然長(zhǎng)期關(guān)注著這一動(dòng)向，也曾多次撰文探討這不斷的失敗^[5]。比如，肝臟脂肪變性、高脂血癥和系統(tǒng)性高血壓逼退了很多GKA早期研究，畢竟2型糖尿病患者最不需要的就是這些并發(fā)癥；另一些GKA則因?yàn)榻堤切Ч邢蕖o(wú)法持續(xù)降糖或出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖而折戟沉沙。

盡管如此，GKA研究依然活躍。

在這些活躍的研究中，朱大龍教授團(tuán)隊(duì)2018年5月發(fā)表在內(nèi)分泌界高分期刊Lancet Diabetes Endocrinol的dorzagliatin II期臨床結(jié)果^[6]令學(xué)術(shù)界眼前一亮。研究結(jié)果顯示，dorzagliatin不僅降糖效果顯著，而且沒(méi)有嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)，Lancet Diabetes Endocrinol甚至發(fā)了一篇評(píng)論^[7]直接指出“dorzagliatin降糖效果超越其他GKA”。 評(píng)論中特別提到，dorzagliatin對(duì)餐后血糖的控制效果更優(yōu)，而餐后血糖較高正是楊文英教授等專(zhuān)注中國(guó)糖尿病特征的研究者所共同關(guān)注到的問(wèn)題。

據(jù)Lancet Diabetes Endocrinol評(píng)論分析，dorzagliatin的出色表現(xiàn)，原因之一在于“dorzagliatin是作用于肝臟和胰腺的雙通道GKA”，該點(diǎn)評(píng)甚至進(jìn)一步提出，“在不確定dorzagliatin的效果到底來(lái)自肝臟還是胰腺通道的情況下，我對(duì)繼續(xù)開(kāi)發(fā)僅針對(duì)肝臟作用的GKA持保留意見(jiàn)”。足見(jiàn)dorzagliatin藥效給業(yè)界帶來(lái)的震動(dòng)和思索。

對(duì)這份結(jié)果感到欣喜的不僅有專(zhuān)業(yè)高分期刊，Matschinsky教授也對(duì)dorzagliatin II期臨床結(jié)果十分贊賞，他在第一時(shí)間向dorzagliatin的研發(fā)公司華領(lǐng)醫(yī)藥表達(dá)了祝賀。

“任何使用高濃度GKA的過(guò)度治療，都會(huì)帶來(lái)非常非?？膳碌慕Y(jié)果。引起糖脂毒性，導(dǎo)致各種問(wèn)題?！?看過(guò)太多其他GKA失敗的教訓(xùn)，Matschinsky教授一針見(jiàn)血的指出了dorzagliatin與眾不同的成功之處：“華領(lǐng)醫(yī)藥做得最好的決定之一就是劑量選擇，華領(lǐng)通過(guò)劑量探索研究找到了一個(gè)最低治療有效劑量，而不是快速的降糖作用。Dorzagliatin的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)血糖水平來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖激酶（GK）活性，它的分子只在高血糖水平條件下與葡萄糖激酶結(jié)合并將它激活?！?/span>

視頻：Matschinsky教授談?wù)撊A領(lǐng)制藥的優(yōu)勢(shì)

全球的關(guān)注者都期待著進(jìn)一步的更大樣本量更長(zhǎng)時(shí)間的III期研究結(jié)果。

2019年中國(guó)糖尿病年會(huì)上，朱大龍教授交出了這份考卷的第一部分答案：dorzagliatin完成了24周隨機(jī)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床單藥研究，結(jié)果顯示，療效顯著，治療24周后糖化血紅蛋白相對(duì)基線(xiàn)降低1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑，p值小于0.0001；患者安全和耐受性好，治療24周期間低血糖發(fā)生率低于百分之一，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

相信已經(jīng)獲悉這份答卷的Matschinsky教授，將對(duì)被學(xué)術(shù)界譽(yù)為“新希望“的dorzagliatin產(chǎn)生更多的期待。