導(dǎo)語
這款「全球首創(chuàng)，全新機制」糖尿病藥物為何如此備受矚目？III 期臨床結(jié)果給我們帶來了怎樣的鼓舞？本文就帶著大家一探究竟。
核心提示
中國華領(lǐng)醫(yī)藥首發(fā)在研的葡萄糖激酶激活劑（GKA）Dorzagliatin，是全球首創(chuàng)的雙重機制葡萄糖激酶激活劑，基于葡萄糖激酶 glucokinase（GK）作為血糖傳感器，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用的全球領(lǐng)先科學(xué)概念而開發(fā)。
具有：
· 改善 2 型糖尿病患者損傷的 GK 功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力
· II 期研究中降糖效果明確，低血糖等不良反應(yīng)低
· III 期單藥注冊治療臨床研究（HMM0301）24 周核心數(shù)據(jù)結(jié)果達到主要療效終點
從「源頭」找靶點，開辟控糖全新思路
作為「慢病之王」糖尿病，是生物演化和人類文明正面遭遇的必然結(jié)果。這意味著，對抗 2 型糖尿病，本質(zhì)上是在和基因賦予我們的本能對抗?？上攵@是一場漫長而且艱苦的戰(zhàn)斗。
一百年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了一系列治療糖尿病的藥物，除了二甲雙胍偶然得來的「煉金術(shù)」藥物，更多的藥物來自于踏踏實實的基礎(chǔ)生物學(xué)研究，遺憾的是所有這些控糖方法都不能從根本上治療糖尿病。
可喜的是，一旦理解了血糖在人體當中全部的生物學(xué)活動規(guī)律，我們可以分別在血糖代謝的起點至終點這段旅程中，在多個戰(zhàn)場上對糖尿病發(fā)起反擊。
有研究表明，2 型糖尿病患者的 GK 表達水平僅有正常人的 20%～40%，葡萄糖「傳感器」受損失靈，造成胰島素分泌時相晚于正常人、控糖器官對血糖變化不敏感，加重胰島素抵抗，從而形成高血糖，是糖尿病高發(fā)、病程不可逆、并發(fā)癥多發(fā)的主要因素之一。
1992 年，《自然》上兩篇論文 [1,2] 證實，如果編碼葡萄糖激酶的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致它失去作用，就足以單獨誘發(fā) 2 型糖尿??！
基于這點，只要將葡萄糖激酶（GK）功能恢復(fù)至正常人水平，血糖是否也就有希望得到控制了？
是的！
華領(lǐng)醫(yī)藥首發(fā)在研的葡萄糖激酶激活劑（GKA）Dorzagliatin，是全球首創(chuàng)的雙重機制葡萄糖激酶激活劑（GKA），基于葡萄糖激酶 glucokinase（GK）作為血糖傳感器，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用的全球領(lǐng)先科學(xué)概念而開發(fā)，具有改善 T2DM 損傷的 GK 功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力。不是只為了降低血糖，更是要提高胰島功能，把血糖控制只在穩(wěn)態(tài)范圍，避免低血糖的發(fā)生，也就是在沒有低血糖條件下優(yōu)化血糖達標率高。
目前，dorzagliatin 領(lǐng)跑全球 GKA 賽道，在完美完成 II 期臨床研究后，率先進入 III 期臨床研究，成為唯一被證實具有明確臨床應(yīng)用潛力的第三代糖尿病藥物。
真正從 0 到 1 的突破！
III 期 24 周臨床研究斬獲成功
2019 年 11 月 12 日，雙重機制葡萄糖激酶激活劑 dorzagliatin（HMS5552）的 III 期臨床研究（HMM0301）數(shù)據(jù) 24 周核心研究成果被公布。結(jié)果顯示，dorzagliatin 單藥用于初治 2 型糖尿病患者療效顯著，治療 24 周后糖化血紅蛋白相對基線降低 1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.0001），此外研究顯示 dorzagliatin 的低血糖發(fā)生率低于 1%，安全性和耐受性良好。
這項研究是在 463 例從未接受過糖尿病藥物治療的新診斷 2 型糖尿病患者中開展的 dorzagliatin 單藥治療的隨機雙盲、安慰劑對照療效和安全性研究結(jié)果。前 24 周患者以 2:1 比例納入 dorzagliatin 組或安慰劑組，接受一日兩次 dorzagliatin 75 mg 或安慰劑治療，研究者每 4 周進行一次隨訪，24 周結(jié)束后，繼續(xù)進行 28 周開放性活性藥物治療安全性研究，所有患者均接受 75 mg 一日兩次的 dorzagliatin 治療。
24 周研究結(jié)果顯示，dorzagliatin 組（307 例）的糖化血紅蛋白較基線水平的變化顯著優(yōu)于安慰劑組（150 例），dorzagliatin 組的糖化血紅蛋白相較于基線降低了 1.07%，與安慰劑組比較差異顯著（P<0.0001），dorzagliatin 組達標率顯著高于安慰劑組，且?guī)谉o低血糖事件發(fā)生。
針對符合方案數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果顯示，按照美國糖尿病協(xié)會的治療達標標準，dorzagliatin 治療組 45.40% 的患者達標，顯著高于安慰劑組 21.50% 的達標率（P<0.0001）。
這項研究是全球首次開展的針對 2 型糖尿病病因、專注修復(fù)血糖傳感葡萄糖激酶、重塑血糖穩(wěn)態(tài)的 III 期注冊臨床研究，首次在臨床研究中驗證了使用葡萄糖激酶激活劑單藥治療 2 型糖尿病是可行的、有效的、安全的。
作為本項研究的首席研究者，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會現(xiàn)任主任委員、南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任朱大龍教授指出，「dorzagliatin III 期 24 周研究結(jié)果，使我們在修復(fù)血糖傳感、重塑血糖穩(wěn)態(tài)，針對糖尿病病因開發(fā)全球糖尿病新藥的征程中又邁進了一步，這是從 0 到 1 的突破！非常高興看到 dorzagliatin 臨床研究的新進展，希望 dorzagliatin 的成功，為 2 型糖尿病患者提供一種新的治療手段！」
「后面的路還很長」
目前，華領(lǐng)醫(yī)藥正在國內(nèi)開展的另一項 III 期臨床研究是在二甲雙胍足量治療血糖仍然控制不佳的 2 型糖尿病患者中聯(lián)用 dorzagliatin 與單用二甲雙胍對比（HMM0302）【NCT03141073】，截至 2019 年 8 月底，HMM0302 已完成全部 766 名受試者入組，臨床研究預(yù)計將于 2020 年底全部完成。兩項 III 期研究的總患者數(shù)達 1229 名，將是國內(nèi)規(guī)模最大的 2 型糖尿病患者新藥注冊研究，預(yù)計將從中獲得豐富的數(shù)據(jù)。
「我們對 dorzagliatin 單藥臨床研究結(jié)果非常興奮，它首次在臨床研究中驗證了使用雙重機制葡萄糖激酶激活劑治療 2 型糖尿病是可行的、有效的、安全的。」華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、首席科學(xué)官、首席執(zhí)行官陳力博士說，「華領(lǐng)醫(yī)藥一直在開展對 dorzagliatin 的各項研究，后面的路還很長，希望 dorzagliatin 能給此類患者帶來福音！」
