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以海茴香、濱海刺芹、積雪草為例

從皮膚愈合修復的生理過程開始

……

圖1.皮膚傷口愈合的生理過程

止 血

當皮膚出現(xiàn)傷口時，止血反應立即啟動。

在此過程中，受損血管收縮，血小板活化并聚集，血小板、角質(zhì)形成細胞、巨噬細胞和成纖維細胞等細胞釋放出血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）等凝血因子和生長因子，導致血凝塊（主要成分為纖維蛋白和血小板）迅速沉積在損傷部位，阻止失血并重建對外的屏障功能（形成痂皮，保護傷口）。

這個時候，局部血管發(fā)生擴張，血管滲透性增加，單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞被招募到損傷部位，啟動免疫反應，傷口修復進入炎癥階段。

炎 癥

皮膚受傷后24小時內(nèi)啟動炎癥反應，并持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。

中性粒細胞和巨噬細胞釋放出IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子和趨化因子，以及TGFβ、胰島素樣生長因子（IGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等生長因子，同時受傷部位的細胞碎片和病原體得以清除。

炎癥階段的重要意義在于，它不僅可以防止愈合過程中的感染，還可以降解壞死組織并激活傷口修復所需的信號。

增 殖

增殖階段持續(xù)2-3周。

在此階段中，成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞被招募到傷口部位并在細胞因子和生長因子的作用下發(fā)生活化，真皮、表皮和血管都得到再生。

成纖維細胞在TGFβ的刺激下合成新的膠原蛋白及其他細胞外基質(zhì)（ECM）成分，血管內(nèi)皮細胞在VEGF（主要因素之一）和成纖維細胞生長因子（FGF）等生長因子的激活下遷移并增殖形成新的微血管網(wǎng)絡，這些成分共同構成肉芽組織，并保證氧氣和營養(yǎng)供應。成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，參與ECM的重建和沉積，并通過收縮傷口邊緣來加速傷口修復。

表皮的再生則取決于角質(zhì)形成細胞的遷移、增殖和分化。當角質(zhì)形成細胞與基底膜（也就是DEJ）和鄰近角質(zhì)形成細胞不再接觸時，角質(zhì)形成細胞發(fā)生活化遷移。成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞合成EGF和角質(zhì)形成細胞生長因子（KGF），從而促進角質(zhì)形成細胞的增殖。角質(zhì)形成細胞有助于傷口表面的閉合，從而加速上皮的再生，同時對于血管生成和血流恢復亦有幫助，這對于傷口愈合至關重要，它的分化和成熟能夠重建表皮的形態(tài)，恢復表皮的功能。

重 塑

一旦纖維蛋白基質(zhì)被肉芽組織取代，重塑階段就開始了，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。

隨著膠原蛋白和彈性蛋白的沉積，傷口疤痕成熟，并隨著成纖維細胞變成肌成纖維細胞而不斷發(fā)生重塑。此時，傷口完全閉合，但皮膚組織的質(zhì)量很差，主要由厚的、排列成一行的膠原蛋白束組成，而不是像天然皮膚中那樣膠原蛋白互相交織成網(wǎng)絡。

肉芽組織變得成熟，ECM在生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的作用下發(fā)生重塑，膠原蛋白的合成和降解同時進行，結構也發(fā)生重排。隨著新合成的III型膠原蛋白的排列，其他膠原蛋白在膠原酶的作用下發(fā)生降解，并逐漸被機械抵抗力更強的I型膠原蛋白取代，從而提高皮膚的拉伸強度。ECM重塑的同時還伴隨著血管密度成纖維細胞和肌成纖維細胞密度的降低，剩余的成纖維細胞逐漸恢復皮膚的完整性和機械穩(wěn)態(tài)。

然而，與正常皮膚不同，受損皮膚通常永遠不會完全恢復其原始的自然狀態(tài)。成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化控制著收縮和再上皮化之間的微妙平衡，這在一定程度上決定了修復傷口的柔韌性。

皮膚愈合修復的質(zhì)量高低和時間長短會受到多種因素的影響，包括損傷的嚴重程度、炎癥級聯(lián)反應的激活情況、各個修復階段的轉(zhuǎn)換和營養(yǎng)狀況等1,2,3,4（圖1）。

植物功效成分

如何參與皮膚修復愈合過程？

越來越多證據(jù)表明，中草藥、微生物、海洋動植物等在適應環(huán)境生長、抵御外界侵害、幫助傳花授粉、吸引異性……等長期自然進化中形成的“獨特生物機能”及天然產(chǎn)物，不僅是探尋生命本質(zhì)的靈感源泉，也是科學篩選、尋找重要靶點，探尋作用機制的資源寶庫，尤其是在嗎啡、紫杉醇、青蒿素……等藥物成功發(fā)現(xiàn)和臨床應用后。

今天我們就來看看，化妝品領域被廣泛應用的3種（海茴香、濱海刺芹、積雪草）植物功效成分如何參與皮膚修復愈合的過程。

（一）鹽土植物：海茴香和濱海刺芹

這類植物又被稱為“高蓄能植物”，僅占植物種群的2%。

其生存環(huán)境十分苛刻，長期面臨強日光照射、高脫水壓力、高UV和高鹽分等外界挑戰(zhàn)。在與惡劣條件的長期斗爭中，最終進化出一套完善的防御體系，可自體形成多種特殊的生物活性分子，包括大量的抗氧化劑等，來幫助自己更好地適應外界的惡劣環(huán)境。

赫蓮娜對海茴香干細胞做了多項研究：

1.提升表皮角質(zhì)形成細胞和真皮成纖維細胞的細胞活力；

2.促進成纖維細胞的增殖和遷移以及細胞外基質(zhì)成分的新合成；

3.增加緊密連接蛋白（Claudin）的表達從而強化表皮細胞間的粘附；

4.增加角質(zhì)形成細胞增殖標記物Ki67以及絲聚蛋白（Filaggrin）的表達從而強韌皮膚屏障，減少經(jīng)皮失水（TEWL）；

5.提升原纖蛋白-1（Fibrillin 1）的表達從而改善真皮彈性纖維立體網(wǎng)絡^5,6,7，這些功效均可以助力受損皮膚的修復和再生。

針對其皮膚愈合修復功能，在皮膚受損的重建表皮模型上發(fā)現(xiàn)，海茴香干細胞在皮膚修復愈合的各個階段均可發(fā)揮作用，從而加速皮膚傷口愈合。

圖2：海茴香干細胞全面修復受損皮膚

1.止血和炎癥階段：海茴香干細胞可以使3種炎癥因子白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNFα）的表達分別減少16%、14%和15%，幫助皮膚盡快結束炎癥階段，進而轉(zhuǎn)入增殖階段；

2.增殖階段：海茴香干細胞可以提升VEGF 和TGFβ這2種生長因子的表達量，更早、更快啟動血管再生、營養(yǎng)補充和真皮成纖維細胞及膠原蛋白的再生；

3.重塑階段：海茴香干細胞可使膠原蛋白和基質(zhì)蛋白多糖的表達分別增加34%和28%，強化真皮細胞外基質(zhì)成分，增加受損肌膚修復后的強韌度。通過對數(shù)個愈合階段的作用，海茴香干細胞能夠加速各階段之間的轉(zhuǎn)換，幫助醫(yī)美術后、痤瘡和敏感肌等受損皮膚更快、更好地進行修復（圖2）。

在人造皮膚模型上，海茴香干細胞可以增加表皮厚度，全面促進表皮的再生和分化。

濱海剌芹干細胞，其修復皮膚的機理則與海茴香略微不同。

圖3：濱海剌芹干細胞對于表皮的修復效果

在表皮層面，它能夠增加重建表皮中肝素結合表皮生長因子（HB-EGF）、Ki67、細胞分化標記物-角蛋白10（K10）和外皮蛋白（Involucrin）的表達，從而促進表皮的再生、更新和分化；在 DEJ層面，它能夠增加整合蛋白β1（Integrins β1）和IV型膠原蛋白（Collagen IV）的表達，重新建立表皮-真皮的良好溝通；在真皮層面，它能夠增加膠原蛋白和糖胺聚糖（GAG）的表達，恢復并重新填充減少的ECM成分。借助這些功效，濱海剌芹干細胞能夠全面修復受損皮膚，加速皮膚愈合（圖3）。

（二）傳統(tǒng)藥用植物野生積雪草

積雪草，作為傳統(tǒng)的藥用植物，因其強大的抗炎舒緩、修復再生能力而聞名。富含多酚、黃酮和三萜類物質(zhì)等多種活性成分，其中最重要的便是五環(huán)三萜物質(zhì)。這些萜類物質(zhì)一般以兩種形式存在：活性形式-甙元（積雪草酸和羥基積雪草酸）和儲存形式-糖苷（積雪草苷和羥基積雪草甙），這四種成分是積雪草中主要的天然防御分子。當積雪草受到寄生動植物的刺激時會合成三萜類物質(zhì)，幫助抵御有害侵襲。因此，只有處于自然野生狀態(tài)的積雪草，才能不斷接收到這些外界壓力，所合成的活性物含量才會比較高。

圖4：MADECASSOSIDE對于皮膚發(fā)紅和瘙癢的改善效果

圖5：0.2% MADECASSOSIDE極速褪紅止癢

野生積雪草中的高含量活性分子，能夠減少核因子κB（NFκB）、活性氧簇（ROS）、IL-1α、IL-8和前列腺素E2（PGE2）等多種炎癥轉(zhuǎn)錄因子、促炎成分和炎癥因子的表達，快速平抑炎癥反應，舒緩皮膚；同時，它能夠增加I型和III型膠原蛋白的合成，強化ECM成分，加速受損皮膚的修復。人體實驗中，0.2%MADECASSOSIDE可以改善中度銀屑病人和濕疹兒童的發(fā)紅、脫屑、瘙癢及干燥等癥狀，并且對于足部傷口也具有不錯的修復效果（圖4）。

如何高效獲取植物能量？

其實，我們對于天然產(chǎn)物的功效認識由來已久，但是對其科學的開發(fā)應用仍有很長一段路要走，尤其是在功效成分確定、高效提取等方面仍需一定的技術門檻及時間、成本的投入。

以植物干細胞的培養(yǎng)為例。

圖6-1.海茴香植物在顯微鏡下的細胞結構

圖6-2.含海茴香干細胞的柔膚水在顯微鏡下的觀察圖像。通過顯微鏡我們可以看到，一粒粒的干細胞猶如果膠纖維素膜包裹著的生物微膠囊，在皮膚上使用時，機械剪切力導致膜破裂，多種新鮮保存的鮮活高活性功效分子在皮膚上釋放，從而為皮膚帶來各種益處。

植物細胞的培養(yǎng)條件十分復雜，植物干細胞的培養(yǎng)對于培養(yǎng)條件的標準更高、要求更嚴格。培養(yǎng)基的營養(yǎng)成分及配比、培養(yǎng)過程中的攪拌速度、溫度、光源、稀釋比例、培養(yǎng)時間等多種因素都影響著最終得到的產(chǎn)品及其質(zhì)量。只有精準的培養(yǎng)條件以及嚴格的質(zhì)量監(jiān)控，最終才能得到粒粒可數(shù)、質(zhì)量和活性上佳的干細胞，稍有偏差，得到的產(chǎn)品或者質(zhì)量和活性低，或者根本不是干細胞。

除了培養(yǎng)工藝的技術含量非常高，干細胞的生產(chǎn)工藝周期也很長。每一個批次的干細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)都從種子接種和幼苗培養(yǎng)開始，到愈傷組織的制備、在固體和液體培養(yǎng)基上的培養(yǎng)，再到低溫干燥，最終得到100%干細胞純粉末，整個周期超過40個月。

同時，與植物提取工藝相比，干細胞培養(yǎng)技術無需采割植物，亦可采用一些瀕?；蚴鼙Ｗo原料（如濱海剌芹）而不影響物種多樣性，更加綠色可持續(xù)。并且，最終得到的干細胞產(chǎn)品為未分化狀態(tài)的細胞，保持了相對完整的細胞結構，濃縮了干細胞中全部的精華成分，包括水溶性成分和油溶性成分，幾乎沒有植物提取物可以做到這一點。

為了獲得這種挖掘鹽土植物增殖潛能的工藝，法國SEPPIC用了10年時間。

高效提取野生積雪草有效成分，同樣需要工藝創(chuàng)新。

傳統(tǒng)的提取技術可以得到純度為81%（相對于混合物總重量）的羥基積雪草甙，但卻無法分離出與羥基積雪草甙具有協(xié)同抗炎作用的異構體-特米諾苷，并且最終產(chǎn)品中還含有脂肪酸以及糖類等其他雜質(zhì)。

通過對提純工藝中使用的分離純化樹脂、色譜中的水-醇相和固定相等關鍵步驟進行優(yōu)化，Serdex公司開發(fā)出的新的專利提供工藝，可使產(chǎn)品中羥基積雪草甙和特米諾苷混合物的純度提升至95%以上（相對于混合物總重量），大大減少了產(chǎn)品中的雜質(zhì)成分，并且抗炎舒緩的功效也得到了加強。

最后，天然產(chǎn)物強大的防御、修復和再生力量值得深挖，也面臨著重重挑戰(zhàn)，但無可否認，對天然功效成分的發(fā)現(xiàn)、研究、應用及深入挖掘必將成為未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重心所在，期待市場打破對植物護膚成分的偏見，借助科技的力量得到更多純度高、機理明確、活性成分清晰的天然來源護膚成分。