北京時(shí)間10月2日下午17：30，2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，來自緬因大學(xué)的研究者Jeffrey C. Hall， 布蘭迪斯大學(xué)的研究者M(jìn)ichael Rosbash和洛克菲勒大學(xué)的研究者M(jìn)ichael W. Young因發(fā)現(xiàn)控制晝夜節(jié)律的分子機(jī)制而獲得此獎(jiǎng)。
近年來，在晝夜節(jié)律鐘（生物鐘）研究領(lǐng)域，科學(xué)家們?nèi)〉昧吮姸嗤黄菩缘某晒?，本文中，小編就?duì)相關(guān)研究進(jìn)行整理，分享給各位！
【1】Science：重磅！機(jī)體生物鐘能夠同微生物組相互作用來促進(jìn)機(jī)體變胖
DOI：10.1126/science.aan0677
日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science上的研究報(bào)告中，來自德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwestern Medical Center)的研究人員通過研究闡明了腸道菌群如何同機(jī)體生物鐘相互作用來促進(jìn)機(jī)體脂肪的堆積。在對(duì)小鼠的研究中，研究人員表示，相關(guān)研究或有望幫助開發(fā)抵御肥胖的新型療法；研究者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組（腸道菌群）能夠通過侵入腸道內(nèi)壁細(xì)胞中改變這些細(xì)胞的生物鐘功能來調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)脂肪的攝入和儲(chǔ)存。
研究者Lora Hooper說道，相關(guān)研究揭示了一種新型機(jī)制，即腸道微生物菌群能夠調(diào)節(jié)機(jī)體組分，并且能夠建立生物鐘轉(zhuǎn)錄因子NFIL3作為微生物菌群、生物鐘和宿主機(jī)體代謝之間的必要分子關(guān)聯(lián)。人類的腸道中聚集著億萬(wàn)個(gè)細(xì)菌，這些細(xì)菌菌群能夠幫助機(jī)體消化食物、保護(hù)機(jī)體免于感染以及產(chǎn)生特殊的維生素；大量研究證據(jù)表明，腸道中的特定細(xì)菌能夠促進(jìn)機(jī)體體重增加，尤其是當(dāng)我們攝入高脂肪、高糖分的西方模式飲食時(shí)。
腸道微生物組被認(rèn)為是一種環(huán)境因素，其能夠影響哺乳動(dòng)物機(jī)體中能量的獲取以及機(jī)體脂肪的積累，目前研究人員并不清楚控制機(jī)體微生物組和機(jī)體組分之間的關(guān)聯(lián)，研究者Hooper長(zhǎng)期培養(yǎng)著機(jī)體缺失微生物組的無菌小鼠品種，對(duì)這些小鼠進(jìn)行研究或許就是一個(gè)新的研究出路。她表示，缺失微生物組的小鼠往往能夠攝入更多高脂肪的西方模式的飲食。
【2】?jī)善狢ell證實(shí)低熱量飲食通過生物鐘重編程阻止衰老
doi：10.1016/j.cell.2017.07.042
doi：10.1016/j.cell.2017.07.035
研究衰老如何影響生物鐘控制代謝通路的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)低熱量飲食（low-calorie diet， 也譯作低卡路里飲食）有助讓這些能量調(diào)節(jié)過程運(yùn)轉(zhuǎn)，并且有助讓身體更加年輕。
在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校表觀遺傳學(xué)與代謝中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事們揭示出作為生理衰老（physiological aging）的結(jié)果，生物鐘（或者說晝夜節(jié)律）如何發(fā)生變化。這種生物鐘控制的直接與這種衰老過程相關(guān)聯(lián)的通路是建立在細(xì)胞內(nèi)高效的能量代謝的基礎(chǔ)上的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging”。
Sassone-Corsi團(tuán)隊(duì)獲得相同的一組小鼠在6個(gè)月大和18個(gè)月大時(shí)的肝臟組織樣品，隨后開展測(cè)試。細(xì)胞內(nèi)的能量代謝處于精準(zhǔn)的生物鐘控制之下。
【3】Immunity 重磅！生物鐘控制淋巴細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及免疫反應(yīng)強(qiáng)度
DOI：10.1016/j.immuni.2016.12.011
慕尼黑大學(xué)（LMU）的研究人員首次發(fā)現(xiàn)生物鐘可以控制淋巴細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，因此一天中不同時(shí)間點(diǎn)免疫系統(tǒng)對(duì)病原體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)強(qiáng)度不同，這可能有助于優(yōu)化疫苗的使用。
淋巴細(xì)胞在身體適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮著重要作用，而適應(yīng)性免疫對(duì)識(shí)別和清除細(xì)菌及病毒病原體至關(guān)重要。淋巴細(xì)胞在血液和淋巴系統(tǒng)中循環(huán)，并且它們根據(jù)生理節(jié)律運(yùn)動(dòng)，這種節(jié)律與日夜交替同步，周期接近24小時(shí)。LMU的生理學(xué)家Christoph Scheiermann和David Druzd在最新一期《Immunity》上發(fā)表研究表明一天中不同時(shí)間點(diǎn)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的強(qiáng)度不一樣。他們是合作研究中心914的成員，這個(gè)中心由德國(guó)科學(xué)基金會(huì)（DFG）資助，致力于分析白細(xì)胞在人體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)模式。
受歐洲研究委員會(huì)啟動(dòng)研究基金和DFG的資助，Christoph Scheiermann博士開始研究這些細(xì)胞如何在身體內(nèi)循環(huán)以監(jiān)視入侵的病原體及病變的細(xì)胞，以及淋巴細(xì)胞運(yùn)動(dòng)如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
【4】Cell：特殊“生物鐘”可促進(jìn)細(xì)胞分裂周期的運(yùn)行
doi：10.1016/j.cell.2016.02.060
細(xì)胞每分裂一次，就會(huì)復(fù)制一次DNA，隨后將DNA的每一個(gè)拷貝分配到兩個(gè)子代細(xì)胞中，細(xì)胞分裂事件往往會(huì)被復(fù)雜調(diào)控，同時(shí)也受到細(xì)胞周期蛋白的影響，近日，刊登在國(guó)際著名雜志Cell上的一項(xiàng)研究報(bào)道中，來自洛克菲勒實(shí)驗(yàn)室的研究人員通過研究使得細(xì)胞周期蛋白可以直接對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控性的基因表達(dá)進(jìn)行控制，研究者指出，如果細(xì)胞周期蛋白可以被完全消除，那么酵母細(xì)胞就不會(huì)進(jìn)行周期性的基因表達(dá)，同時(shí)也不會(huì)完成細(xì)胞周期循環(huán)。
研究者Sahand Jamal Rahi表示，任何事情都會(huì)以一種特定的次序發(fā)生來確保其所所得產(chǎn)物是恰如其分的，首先多樣性的細(xì)胞結(jié)構(gòu)就必須合理復(fù)制，隨后DNA再被復(fù)制并且獲得合適的支架，隨后才能支持細(xì)胞進(jìn)行最終的分裂，而這一系列事件都必須在指定的時(shí)間內(nèi)遵循一定的協(xié)調(diào)性模式。
Rahi還表示，那么問題就是，在工廠地面的正中間放著一塊“生物鐘”，其可以告訴我們何時(shí)開始工作？類似地，細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的模式同這種特殊生物鐘一樣，一旦遵循這樣的模式，蛋白質(zhì)的產(chǎn)生就具有一定獨(dú)立性，這就好比工廠里的工人一樣獨(dú)立完成自己應(yīng)該完成的任務(wù)。
【5】Science：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)控制生物鐘周期的關(guān)鍵元件
doi：10.1126/science.1257277
在開發(fā)治療睡眠障礙療法的道路上，研究人員將時(shí)差和其它健康問題同生物周期節(jié)律相聯(lián)系起來，近日，刊登在國(guó)際雜志Science上的一篇研究論文中，來自達(dá)特茅斯Geisel醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過研究鑒別出決定生物鐘周期的關(guān)鍵決定子。
不管真菌、細(xì)菌亦或者是人類，生物鐘都會(huì)影響其一生中的方方面面，在生物晝夜節(jié)律中從分子水平來講，生物振蕩器的存在以及組成循環(huán)的關(guān)鍵蛋白扮演著重要作用；由于生物鐘的周期和關(guān)鍵蛋白的壽命是互相匹配的，因此很多年以來研究人員推測(cè)這些蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性決定著生物鐘的周期長(zhǎng)度。
為何24小時(shí)的更替會(huì)因生物鐘蛋白而變化，生物鐘蛋白往往會(huì)經(jīng)歷互相協(xié)調(diào)和進(jìn)行性地修飾，即磷酸化，這實(shí)際上可以修飾蛋白的結(jié)構(gòu)和活性從而引發(fā)蛋白降解和更替，從本質(zhì)上來講，在生物鐘蛋白變得不穩(wěn)定之前其磷酸化過程非常緩慢。文章中研究人員在已知的有機(jī)體模型中進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了這種生物鐘周期的關(guān)鍵決定子。研究者Jay Dunlap說道，此前我們都認(rèn)為當(dāng)生物鐘蛋白被降解時(shí)生理周期就會(huì)終止，而該周期的長(zhǎng)度主要是由生物鐘關(guān)鍵蛋白的穩(wěn)定性而決定的。
【6】Cell：首次發(fā)現(xiàn)腸道微生物運(yùn)動(dòng)或會(huì)影響宿主的晝夜節(jié)律
doi：10.1016/j.cell.2016.11.003
甚至是腸道微生物也有著自己的生活規(guī)律，就好像時(shí)鐘一樣，它們會(huì)在部分腸道粘膜組織中開始每天的生活，向左或向右移動(dòng)幾微米，隨后在回到原來的位置，日前一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的研究人員通過對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物定期的運(yùn)動(dòng)或許會(huì)通過將腸道組織暴露于不同微生物或一些代謝產(chǎn)物中，從而影響宿主的晝夜節(jié)律。
研究者Eran Elinav說道，這項(xiàng)研究揭示了原核生物和真核生物，以及哺乳動(dòng)物有機(jī)體和寄生在宿主體內(nèi)的微生物菌群之間行為的互聯(lián)機(jī)制，這些群體之間能夠發(fā)生相互作用并且被彼此互相影響。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，我們機(jī)體的生物鐘能夠同機(jī)體微生物菌群的生物鐘協(xié)同工作，而且干擾小鼠機(jī)體的睡眠模式并且給其多次喂食就能夠誘導(dǎo)小鼠機(jī)體腸道微生物菌群的行為改變。
【7】Cell Rep：飲食可影響人類機(jī)體的晝夜節(jié)律鐘
doi：10.1016/j.celrep.2014.06.015
食物不僅可以為我們機(jī)體供應(yīng)能量，而且其也可以影響我們機(jī)體自身內(nèi)部的生物鐘，而生物鐘可以調(diào)節(jié)人類行為及生物學(xué)許多方面的晝夜節(jié)律；近日，刊登在國(guó)際雜志Cell Reports上的一篇研究論文中，來自日本山口大學(xué)的研究人員通過研究揭示了如何通過飲食控制來調(diào)節(jié)我們機(jī)體的生物鐘，這或許可以幫助治療人類多種疾病，并且可以揭示胰島素在重置生物鐘過程中發(fā)揮的作用。
內(nèi)部生物鐘或晝夜節(jié)律鐘在機(jī)體首選睡眠時(shí)間、保持頭腦清醒及機(jī)體特定的生理學(xué)過程中扮演著重要角色，生物鐘可以使得機(jī)體的基因在每天的合適時(shí)間得到最大化表達(dá)，從而使得有機(jī)體適應(yīng)地球的旋轉(zhuǎn)。研究者M(jìn)akoto Akashi教授表示，生理學(xué)和環(huán)境節(jié)律之間的慢性失調(diào)不僅可以降低個(gè)體生理學(xué)的表現(xiàn)，而且會(huì)驅(qū)動(dòng)人類多種障礙帶來一定風(fēng)險(xiǎn)，比如引發(fā)糖尿病、心腦血管疾病及癌癥等。
晝夜節(jié)律鐘包含兩種途徑，第一種途徑是對(duì)光產(chǎn)生反應(yīng)，該途徑具有明顯的特征；第二種就是對(duì)食物產(chǎn)生反應(yīng)，這種途徑目前很少被研究，盡管本文中利用小鼠和細(xì)胞進(jìn)行研究，研究人員表示，利用細(xì)胞培養(yǎng)，我們發(fā)現(xiàn)胰島素或許參與了重置機(jī)體晝夜節(jié)律鐘的過程；在喂食相關(guān)的組織中胰島素介導(dǎo)的時(shí)鐘相位調(diào)整或許可以在進(jìn)餐時(shí)間和組織功能之間產(chǎn)生同步化，從而促進(jìn)機(jī)體消化和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，總之胰島素可以幫助胃時(shí)鐘同步進(jìn)餐時(shí)間。
【8】Cell：高脂肪飲食通過干擾晝夜節(jié)律影響機(jī)體代謝
doi：10.1016/j.cell.2013.11.034
近日，加州大學(xué)歐文分?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食會(huì)影響控制身體內(nèi)部時(shí)鐘的分子機(jī)制。身體內(nèi)部時(shí)鐘（生理節(jié)奏）的破壞可能導(dǎo)致代謝疾病，如糖尿病，肥胖和高血壓。
好消息是，研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，低脂肪飲食能正?；?jié)奏，將生理節(jié)奏回歸到平衡。本研究表明，生物鐘能否重新編程本身取決于飲食的營(yíng)養(yǎng)含量。加州大學(xué)歐文分校Paolo Sassone-Corsi領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，相關(guān)研究論文發(fā)表在Cell雜志上。
24小時(shí)晝夜節(jié)律調(diào)控幾乎所有生物的基本生理功能。生物鐘是我們身體內(nèi)在的時(shí)間跟蹤系統(tǒng)，能預(yù)測(cè)環(huán)境變化。這些節(jié)奏改變可以深刻地影響人類的健康。人體內(nèi)高達(dá)15％的基因受晝夜節(jié)律的晝夜模式調(diào)控，包括那些參與肝臟代謝的途徑。
【9】Science：哺乳晝夜節(jié)律鐘蛋白結(jié)構(gòu)信息被破解
doi：10.1016/j.cell.2011.10.017
哺乳動(dòng)物的晝夜節(jié)律，是由以約24小時(shí)為周期的自我調(diào)控轉(zhuǎn)錄反饋機(jī)制掌控的。該機(jī)制的關(guān)鍵組分是一個(gè)異二聚化轉(zhuǎn)錄活化因子，包含兩個(gè)bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域蛋白亞基：CLOCK和BMAL1。
5月31日Science雜志在線發(fā)表了Nian Huang等的研究論文，以2.3埃米的分辨率解析了包含小鼠CLOCK：BMAL1 bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的蛋白晶體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息。
該研究表明，在CLOCK和BMAL1 兩個(gè)亞基中的三個(gè)結(jié)構(gòu)域間均存在一個(gè)不同尋常的非對(duì)稱異二聚體。bHLH，PAS-A 和PAS-B緊密纏繞，參與二聚化相互作用，產(chǎn)生三個(gè)不同的蛋白界面。破壞此異二聚體界面的突變，可影響CLOCK：BMAL1復(fù)合物的穩(wěn)定性和活力，以及晝夜節(jié)律周期性。
【10】誰(shuí)說人類衰老是因?yàn)楦杉?xì)胞丟失了生物鐘，Cell發(fā)表干細(xì)胞最新研究顛覆你的認(rèn)知
在此之前。人們普遍認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，干細(xì)胞會(huì)在晝夜循環(huán)中停止分化。換言之，就是喪失了生物鐘（晝夜節(jié)律）的干細(xì)胞會(huì)促進(jìn)衰老。
但是事實(shí)并不是這樣，由西班牙的IRB Barcelona研究所和 Pompeu Fabra大學(xué) (UPF)，以及美國(guó)的加州大學(xué)歐文分校參與的，近日發(fā)表在著名國(guó)際期刊《Cell》上的兩項(xiàng)新研究駁斥了關(guān)于干細(xì)胞生物鐘（晝夜節(jié)律）的喪失導(dǎo)致衰老的科學(xué)教條。
其中一項(xiàng)研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，干細(xì)胞并不會(huì)喪失這種節(jié)律性活動(dòng)，但是會(huì)重編程其生物鐘（晝夜節(jié)律）功能。另一項(xiàng)研究表明，低熱量飲食可延緩干細(xì)胞節(jié)律功能的變化，從而能夠減緩衰老。
IRB Barcelona研究所的Salvador AznarBenitah表示，老化的干細(xì)胞雖然仍然具有晝夜節(jié)律，但其又執(zhí)行了另一組功能來解決隨著年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生的問題，而科學(xué)家們并不知道這種重新編程如何發(fā)生。
【11】2017諾獎(jiǎng)成果科普：每個(gè)器官里，都有生物鐘
不管是誰(shuí)，只要曾以500節(jié)（約272m/s）速度向東或向西飛上幾小時(shí)，就會(huì)親身經(jīng)歷體內(nèi)生物鐘與身體感知時(shí)間不符的感覺。調(diào)整時(shí)差有時(shí)需要一個(gè)星期——取決于大腦深部的主生物鐘是否需要根據(jù)外部天黑的時(shí)間，協(xié)調(diào)身體或大腦想要睡覺的時(shí)間。然而，在過去幾年中，科學(xué)家相當(dāng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，身體除了需要大腦中的主生物鐘外，還需要存在于肝臟、胰臟等器官和脂肪組織中的局部生物鐘。如果任何一個(gè)外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導(dǎo)致肥胖、糖尿病、抑郁癥和其他復(fù)雜疾病。
我們（本文作者基思·C·蘇馬與弗雷德·W·圖雷克）一直致力于研究這些外周生物鐘的運(yùn)行細(xì)節(jié)，以及到底有哪些基因在調(diào)控其活性。1984年，科學(xué)家在果蠅中分離并克隆到了第一個(gè)生物鐘基因。1997年，圖雷克所在的研究小組發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)（同時(shí)也是第一個(gè)哺乳動(dòng)物的）生物鐘基因。根據(jù)目前的匯總，全世界的研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)與生物鐘有關(guān)的基因，有趣的是，其中有不少基因的命名都用了“Clock”（意為生物鐘）、“Per”（Period的簡(jiǎn)寫，意為周期）和“Tim”（timeless的簡(jiǎn)寫，意為不受時(shí)間影響）等字眼。
【12】Curr Biol：重磅！科學(xué)家鑒別出能控制大腦“生物鐘”的特殊神經(jīng)元
DOI：10.1016/j.cub.2017.06.084
近日，一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Current Biology上的研究報(bào)告中，來自弗吉尼亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，大腦中能夠產(chǎn)生快樂信號(hào)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元或許能夠直接控制大腦的晝夜節(jié)律中心（生物鐘），而該區(qū)域能夠幫助調(diào)節(jié)機(jī)體的飲食周期、代謝及醒睡周期，從而影響機(jī)體適應(yīng)時(shí)差和輪班的能力。
研究者Ali Deniz Guler教授表示，這項(xiàng)研究中我們鑒別出了和晝夜節(jié)律中心相聯(lián)系的多巴胺神經(jīng)元，這對(duì)于我們開發(fā)特殊靶向藥物來治療時(shí)差和輪班工作給機(jī)體帶來的不適感，以及多種危險(xiǎn)的病理學(xué)癥狀或許非常有幫助；科學(xué)家們希望經(jīng)過了數(shù)十年的研究來幫助機(jī)體的晝夜節(jié)律系統(tǒng)與不停變化的工作狀態(tài)及不同變化的時(shí)間相同步，闡明產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元和大腦晝夜節(jié)律中心之間的關(guān)聯(lián)或許能夠幫助研究人員利用療法靶向作用這些神經(jīng)元來緩解旅行者和夜班工作者的不適感，尤其是一些失眠癥的患者。
睡眠障礙和異常的晝夜節(jié)律會(huì)影響大腦和其它器官的健康，而且還會(huì)使得涉及異常多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的很多疾病的癥狀惡化，包括帕金森疾病、抑郁癥、注意缺陷/多動(dòng)癥、雙相情感障礙、精神分裂癥和藥物成癮性等。研究者Guler說道，理解產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元以及其同機(jī)體生物節(jié)律之間的關(guān)系可能會(huì)有很長(zhǎng)的一段路要走，但后期我們還會(huì)通過更深入地研究來進(jìn)行探索，開發(fā)有效緩解嚴(yán)重病理學(xué)表現(xiàn)引發(fā)的副作用的新型療法。
【13】深度解讀：為什么晝夜節(jié)律調(diào)控機(jī)制獲得2017諾貝爾獎(jiǎng)？
地球上的生命適應(yīng)了地球的自轉(zhuǎn)規(guī)律，很多年以來，我們都知道，包括人類在內(nèi)的很多有機(jī)生命都擁有一種特殊的內(nèi)部時(shí)鐘，這種時(shí)鐘能夠幫助他們預(yù)料并且適應(yīng)每天的節(jié)律，但這種特殊的內(nèi)部時(shí)鐘具體是怎么工作的呢？研究人員Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就對(duì)生物鐘進(jìn)行了深入研究，闡明了其內(nèi)在的工作機(jī)制，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)解釋了植物、動(dòng)物以及人類如何適應(yīng)自身的晝夜節(jié)律，以便能夠與地球的旋轉(zhuǎn)同步。
利用果蠅作為模式動(dòng)物，今年的諾獎(jiǎng)得主分離到了一種能夠控制日常正常生物節(jié)律的特殊基因，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，這種基因能夠編碼特殊的蛋白，當(dāng)處于夜晚時(shí)該蛋白能夠在細(xì)胞中進(jìn)行積累，在白天時(shí)就會(huì)發(fā)生降解；隨后，研究人員還鑒別出了額外的蛋白質(zhì)組分，同時(shí)他們還闡明了一種能夠指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)部自我維持時(shí)鐘發(fā)條（self-sustaining clockwork）的特殊機(jī)制；如今研究者通過研究其它多細(xì)胞有機(jī)體中細(xì)胞的相同原則認(rèn)識(shí)到了生物鐘的關(guān)鍵功能。
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