藥評中心作者：劉春霞
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院增城院區(qū)
藥劑科 主任
來源：博濟(jì)藥學(xué)
隔壁家小黃還未到而立之年，平素喜吃海鮮，偶爾還會來點啤酒的，日子過得甚是逍遙。殊不知，在一次劇烈運動后，翌日雙腳痛得不能自已，如萬千螞蟻叮咬般難受。一查血尿酸值：640μmol/L！醫(yī)生道：小黃啊，啤酒加海鮮還劇烈運動，你這想這不得痛風(fēng)都難了！
隨著現(xiàn)代生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)（Gout）的魔爪已經(jīng)逐漸伸向年輕人了。我們都知道痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽沉積至關(guān)節(jié)所致的一種代謝性疾病，歸根結(jié)底與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少直接相關(guān)。所以按上述案例中小黃的活法，就算痛風(fēng)沒有急性發(fā)作，平時血尿酸水平也可能是偏高的，即高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA），但是由于平時沒有癥狀，所以沒引起重視。據(jù)統(tǒng)計，近年來高尿酸血癥及痛風(fēng)患病率總體呈增長趨勢，且隨年齡增長而增高，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)陸。
高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系
這兩者共同的特點都是受血尿酸（Serumuric acid, SUA）水平影響。
尿酸由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生，約2/3尿酸通過腎臟排泄，其余由消化道排泄。正常情況下，體內(nèi)尿酸產(chǎn)生和排泄保持平衡，凡導(dǎo)致尿酸生成過多和/或排泄減少的因素均可導(dǎo)致HUA 。
HUA患者出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎)、尿酸性腎病和腎結(jié)石稱為痛風(fēng)，也有學(xué)者僅將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎稱為痛風(fēng)。
HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。但是大多數(shù)HUA并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)；少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范圍，因此，HUA不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。
高尿酸血癥（HUA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)
HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)為：通常飲食狀態(tài)下， 2次采集非同日的空腹血，以尿酸酶法測定血尿酸值，男性高于420μmol/L者或女性高于360μmol/L者。HUA與痛風(fēng)密切相關(guān)，并且是糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、慢性腎臟病和腦卒中等疾病發(fā)生的獨立危險因素。
高尿酸血癥和痛風(fēng)的防治原則
HUA和痛風(fēng)一經(jīng)確診，應(yīng)立即對患者進(jìn)行宣教及生活方式干預(yù)，必要時制定相應(yīng)的治療方案。
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膳食調(diào)節(jié)
患者應(yīng)建立合理的飲食習(xí)慣及良好的生活方式，限制高嘌呤動物性食物，控制能量及營養(yǎng)素供能比例，保持健康體重，配合規(guī)律降尿酸藥物治療，并定期監(jiān)測隨診。
表1：高尿酸血癥與痛風(fēng)患者膳食指導(dǎo)
飲食建議
食物種類
避免食用
肝臟和腎臟等動物內(nèi)臟、貝類、牡蠣和龍蝦等帶甲殼的海產(chǎn)品及濃肉湯和肉汁等
限制食用
高嘌呤含量a的動物性食品如牛肉、羊肉、豬肉等；魚類食品；含較多果糖和蔗糖的食品（如汽水、果汁等）；各種酒精飲料尤其是啤酒和蒸餾酒（白酒）b
建議食用
脫脂或低脂類及其制品；蛋類；新鮮蔬菜；低血糖生成指數(shù)（GI）的谷類食物；足量水（2L以上）
注：
a.高嘌呤食物具體目錄詳見附表（表A.1+表A.2）
b.對于急性痛風(fēng)發(fā)作、藥物控制不佳或慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎的患者，應(yīng)禁用含酒精飲料。
高尿酸血癥無任何癥狀時需要進(jìn)行藥物治療嗎？
也許有人會問：我只是高尿酸，但沒有任何癥狀，在飲食干預(yù)的情況下，還需要進(jìn)行藥物治療嗎？
根據(jù)《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》，對于沒有臨床癥狀的HUA患者，若生活方式干預(yù)無效，則進(jìn)行藥物降尿酸治療的起始時機(jī)應(yīng)為血清尿酸（SUA）＞540μmol/L，治療目標(biāo)為SUA＜420μmol/L。
《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》中提出，若確診痛風(fēng)之后，SUA的控制目標(biāo)要低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，即均要長期控制到＜360μmol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下，而且有證據(jù)顯示SUA<300μmol/L將防止痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因此建議，只要痛風(fēng)診斷確立，待急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標(biāo)范圍內(nèi)。
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藥物治療
HUA治療是痛風(fēng)預(yù)防和治療的關(guān)鍵部分。而據(jù)研究表明，單純的飲食控制對尿酸的影響有限，即使是很嚴(yán)格的嘌呤飲食控制，大約只能降低SUA10~18%或70~90μmol/L。因此HUA經(jīng)非藥物干預(yù)療效不佳時應(yīng)采用藥物治療。
常見降尿酸治療藥物主要包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄類藥物。通常需根據(jù)病因、合并癥及肝、腎功能選擇藥物。
1)制尿酸生成
別嘌醇
小劑量起始，逐漸加量。成人初始劑量每次50mg，每日2~3次，每2~5周測血尿酸水平1次，未達(dá)標(biāo)患者每次可遞增50~100mg，最大劑量600mg/天。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規(guī)避嚴(yán)重的別嘌醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。用藥期間需密切監(jiān)測別嘌醇的超敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生致死性剝脫性皮炎。已有研究證明別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801密切相關(guān)，因此建議有條件時在用藥前先進(jìn)行基因檢測，對于結(jié)果陽性的患者禁止使用。
病例：
醫(yī)院接診到一位男性患者，于今年4月前因雙下肢踝關(guān)節(jié)、趾間關(guān)節(jié)紅腫疼痛自行連續(xù)口服雙氯芬酸鈉腸溶片，1月前開始加服別嘌醇和頭孢氨芐膠囊。于5天前軀干出現(xiàn)米粒大小紅斑、丘疹，并出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，伴咳嗽、咳痰，診斷為“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”，繼續(xù)口服別嘌醇及脈血康，軀干紅疹、紅斑繼續(xù)增多，累及顏面部、四肢，部分紅斑融合成片。3天前頸部出現(xiàn)水皰，皰壁松弛，且紅斑、水皰逐漸增多，累及全身。2天前出現(xiàn)顏面部浮腫，口腔、嘴唇、眼瞼糜爛，頸背、下肢滲液明顯。入院后醫(yī)生查看癥狀、得知用藥史，頓時恍然大悟，考慮診斷為“大皰表皮松解壞死型藥疹”，別嘌醇過敏可能性大，不排除雙氯芬酸鈉、頭孢氨芐，立即停用所有可疑藥物，并完善別嘌醇相關(guān)基因檢測。
基于此對該病例進(jìn)行后續(xù)跟蹤：
患者進(jìn)行了別嘌醇相關(guān)基因檢測，結(jié)果顯示51 HLA-B*5801基因突變雜合型、133 HLA-B*5801基因陽性，也有力地驗證了該患者的藥疹是由別嘌醇不良反應(yīng)引起的。
特別提示：別嘌醇作為治療痛風(fēng)的一線用藥，價格低，療效佳，臨床使用極為常見，但別嘌醇對HLA-B*5801陽性基因人群容易發(fā)生嚴(yán)重性皮膚不良反應(yīng)。因此建議患者在使用別嘌醇前在有條件的單位考慮進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測，如果檢測結(jié)果顯示為陽性，則強力推薦用其他藥物替代別嘌醇進(jìn)行治療。若未檢測而口服別嘌醇，建議密切留意皮膚狀態(tài)，一旦發(fā)現(xiàn)皮疹癥狀應(yīng)立即停藥并及時就醫(yī)，以免病情拖延，釀成不可挽回的后果。
非布司他
初始劑量40mg/天，每日1次，2~5周后血尿酸不達(dá)標(biāo)者，建議增至最大劑量80mg/天。不良反應(yīng)包括肝功能損害、惡心、皮疹等。
2）促進(jìn)尿酸排泄
苯溴馬隆
成人起始劑量50mg/天，每日1次，早餐后服用。可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見，罕見肝功能損害。治療期間需大量飲水以增加尿量，促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間，以增加尿中尿酸溶解度。定期測量尿液的酸堿度。
丙磺舒
成人一次0.25g，每日2次，一周后可增至0.5g/次，每日2次。服用時也應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分，必要時堿化尿液。
痛風(fēng)急性發(fā)作如何應(yīng)對？
若為痛風(fēng)急性發(fā)作期，則應(yīng)迅速控制關(guān)節(jié)癥狀。《2016中國痛風(fēng)診療指南》指出：在痛風(fēng)急性期，推薦及早（一般應(yīng)在24h內(nèi)）進(jìn)行抗炎止痛治療，推薦首先使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）如依托考昔、塞來昔布等以緩解癥狀；對NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨使用低劑量秋水仙堿（1.5～1.8mg/d）。若患者對NSAIDs和秋水仙堿均不耐受，則可選擇短期單用糖皮質(zhì)激素（30mg/d，連續(xù)3d）。急性發(fā)作累及1～2個大關(guān)節(jié)，全身治療效果不佳者，可考慮關(guān)節(jié)內(nèi)注射短效糖皮質(zhì)激素，避免短期內(nèi)重復(fù)使用。
總之，高尿酸血癥與痛風(fēng)患者皆需注意調(diào)整生活方式，低熱量、平衡膳食，減少攝入高嘌呤食物；充分飲水（＞2L/日），多吃水果蔬菜，嚴(yán)格戒煙限酒；控制體重，堅持運動，每日中等強度運動30min以上；還應(yīng)定期監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)防或減少心血管、腎功能等并發(fā)癥的發(fā)生。誰的人生都不能重來，我們都應(yīng)該堅持健康的生活方式，學(xué)會對自己的人生負(fù)責(zé)！
附表：常見食物嘌呤含量
