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編譯 | 韓東升
責(zé)編 | 葉水送
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對于腫瘤免疫藥物來說，沒有哪種藥物的研發(fā)能比它更能吸引眼球。
2017年5月27日，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)美國默克公司（Merck）研發(fā)的抗癌新藥Keytruda用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實體瘤，這一廣譜抗腫瘤藥被生物科技風(fēng)險投資大神Bruce Booth稱為是“爆炸級超新星”藥物。
Keytruda是一種阻斷PD-1受體分子的人源化單克隆抗體。臨床試驗表明，Keytruda至少對十余種癌癥有效，是首個不分腫瘤類別的抗癌藥物。
? PD-1（programmed death 1）全稱為程序性死亡受體1，其與配體PD-L1結(jié)合后將使T細(xì)胞的免疫反應(yīng)關(guān)閉，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗自身免疫性疾病等方面有重要的意義。圖片來源:https://www.smartpatients.com/targets/PD-1
研發(fā)過程艱難而曲折
Keytruda的研發(fā)過程充滿了曲折和偶然性。該研發(fā)項目最初并非是為了篩選抗癌抗體藥物，在后來默克公司的并購過程中，該項目甚至曾被默克公司強制關(guān)停，直到最后時刻才被重新重視，并被視為可以與對手百時美施貴寶公司（BMS）競爭的重要項目。
但從長遠(yuǎn)看來，它的研發(fā)成功也是必然的。因為藥物開發(fā)不只靠運氣，更需要優(yōu)秀的人才：有能力使項目不斷推進(jìn)的研發(fā)帶頭人，以及重視和投資項目的高級管理層。
最初，該抗體藥物由荷蘭Oss公司（阿克蘇諾貝爾公司的健康產(chǎn)品部門）位于劍橋的Organon團(tuán)隊篩選出的。項目始于2003年，最初在安德烈·范·埃爾薩斯（Andrea van Elsas）的實驗室里進(jìn)行。
據(jù)介紹，該抗體研發(fā)的初衷并非用于治療癌癥，他們最初的希望是通過篩選PD-1的抗體找到激活PD-1受體的激動劑，從而關(guān)閉T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，達(dá)到治療免疫反應(yīng)過激的自身免疫性疾病（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）。但出乎意料的是，該小組最終并沒有篩選出良好的PD-1激動劑，卻篩選到了PD-1的抑制劑。當(dāng)時腫瘤免疫療法還存在很多爭議和不確定性，Organon團(tuán)隊并沒有意識到該抗體在抗癌領(lǐng)域的巨大潛力。
并購中慘遭冷遇
Organon團(tuán)隊成功制備人源化單克隆抗體Pembro（Keytruda）后，下一步準(zhǔn)備進(jìn)行新藥申報（IND）。不幸的是，隨著2007年Organon被先靈葆雅公司（Schering Plough）收購，IND申請也被擱置下來。
當(dāng)時腫瘤學(xué)對于PD-1免疫療法的研究并無太多報道，先靈葆雅公司并不看好該項目，但幸運的是該項目繼續(xù)由安德烈·范·埃爾薩斯負(fù)責(zé)，在其帶領(lǐng)下該項目不斷取得新的進(jìn)展。2009年，當(dāng)他們準(zhǔn)備進(jìn)行第二次新藥申報時，卻不幸被再次收購。這一次遠(yuǎn)沒有上次那么幸運，默克公司管理層直接把該項目定為低優(yōu)先級，并隨后停止了該項目。
巨大轉(zhuǎn)機
一切似乎都要結(jié)束了。但在2010年，BMS公司在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的一項研究使該項目迎來了巨大轉(zhuǎn)機。研究中介紹了BMS公司CTLA4抑制劑藥物ipilimumab（Yervoy）的最新研究，CTLA4是另一種T細(xì)胞抑制劑分子，與PD-1類似。研究中稱該藥物已成功進(jìn)入三期臨床，暗示著免疫細(xì)胞療法中“檢查位點抑制劑”方案的可行性。后來默克公司又得知BMS公司通過收購Medarex獲得了一種靶向PD-1分子的抑制劑藥物： nivolumab。
一切都在暗示著單抗Keytruda的巨大商業(yè)價值。默克管理層及時醒悟，迅速組織對Keytruda的新藥申請（IND），并計劃在2010年底提交申請。
Keytruda如期進(jìn)入一期臨床試驗。最初，默克公司根據(jù)已有的結(jié)果先篩選出一批對PD-1免疫療法可能產(chǎn)生反應(yīng)的黑色素瘤（melanoma）患者，然后對其進(jìn)行試驗。這一點是值得借鑒的，也為默克公司與BMS公司競爭贏得了信心。
令人驚喜的是，7名患者中，6名對藥物產(chǎn)生反應(yīng)。如此高的反應(yīng)率是前所未有的，給了項目組成員巨大的鼓舞，也給了默克集團(tuán)趕超BMS公司的機會。臨床試驗的關(guān)鍵成員安東尼·里巴斯（Antoni Ribas）曾因擔(dān)心患者人數(shù)不夠?qū)е乱黄谂R床試驗中斷而徹夜未眠。
但他的擔(dān)心無疑是多余的，在默克公司高層的重視和安排下，一期臨床的試驗人數(shù)包含了655名黑色素瘤患者以及約650名肺癌患者，是腫瘤學(xué)上已有的最大規(guī)模一期臨床試驗。
策略至上
此次Keytruda的研發(fā)歷程對于默克公司是前所未有的，因為BMS公司早在四年前已提交了對Opdivo的新藥申請，對默克公司來說這意味著存在巨大的風(fēng)險。但默克公司已制備了極具競爭性的研發(fā)方案，不甘放棄這次大好機遇。
為了與對手BMS公司競爭，默克公司采取極具挑戰(zhàn)性的試驗方案：主要選取對之前所有治療方法都未產(chǎn)生反應(yīng)的黑色素瘤患者進(jìn)行臨床試驗，當(dāng)然也包括使用了BMS公司新藥Yervoy的患者。如果方案產(chǎn)生不錯的效果，不僅可以增強Keytruda的競爭力，也可以為之后Keytruda得到快速批準(zhǔn)打下基礎(chǔ)。
全力沖刺
默克公司在它的成功路上還有一個王牌。2012年，非臨床安全主管Joseph DeGeorge曾在FDA工作13年，他從FDA前同事那里了解到FDA正在計劃實施一種稱為突破性療法認(rèn)定（BTD）的政策，旨在使新藥的批準(zhǔn)更加合理和快速。默克公司及時抓住這一重要機遇，于2013年一月秘密組織了對新藥Keytruda的BTD申請，而且為了避免打草驚蛇，沒有對外部發(fā)布任何消息。
最初，默克的研發(fā)落后于BMS公司好幾年，對于默克公司來說，要想贏得這場硬仗，需要相對更加集中的投入。默克研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter認(rèn)為Keytruda絕對是一款值得自己甚至整個默克公司全身心投入研發(fā)的藥物。他告訴研究中心的每個人：停下你手頭的工作，開始集中精力做Keytruda相關(guān)的工作。
當(dāng)他被問及與Keytruda相關(guān)的一系列臨床試驗項目的優(yōu)先順序時，他說：“全都要做！”Perlmutter無疑是有遠(yuǎn)見和魄力的，當(dāng)他看到Keytruda已有的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果時，感覺到其絕非等同于傳統(tǒng)的抗癌藥物，并相信其將對整個腫瘤治療界造成巨大沖擊。
之后約翰·霍普金斯癌癥研究所的研究者與默克公司合作，用Keytruda藥物證明了PD-1免疫療法對于微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的多種癌癥有效。排除千難萬險，加上默克公司高效的行動力，最終在2017年5月，成為首個可以治療多種癌癥的藥物。
經(jīng)驗總結(jié)
在默克公司抗癌藥物Keytruda上市的整個過程中，可以總結(jié)出以下幾點經(jīng)驗：
1. 實驗室中重要的研究發(fā)現(xiàn)在最后獲得審批上市之前，往往還有很長的路要走；
2. 新藥研發(fā)中不確定性極大，隨著時間的推移，可能暴露出各種問題，也可能存在各種機遇；
3. 要及時關(guān)注藥品監(jiān)管政策的變化，并處理好與監(jiān)管部門的關(guān)系；
4. 靈活選擇合適的策略，為研發(fā)贏得競爭力和時間；
5. 最重要的，藥物研發(fā)需要有能力的研究者來推進(jìn)研究，也需要有遠(yuǎn)見和魄力的公司管理層人士為其保駕護(hù)航。
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