“管住嘴，邁開腿”是減肥界的終極神律，但在很多人看來“管住嘴”似乎就是一味地節(jié)食，每天餓得頭暈眼花?，F在的你是否還在為苦苦遵循這種“管住嘴”的飲食方式而煩惱？今天，小編就要悄悄告訴你，正確的“管住嘴”不僅能夠在保證最佳營養(yǎng)的同時幫助你減肥，還能夠幫助你延年益壽，并且降低一些疾病風險。但是，也并不所有人都適合這種“管住嘴”的方式。今天小編就帶大家了解一些有關“卡路里限制的知識”，讓大家能夠根據自身特點來選擇合適的方式達到減肥或者保持身體健康、延年益壽的目的。這是一篇來自彭寧頓生物醫(yī)學研究中心的EmilyW. Flanagan團隊發(fā)表在Annual review of nutrition上的一篇題為“Calorie Restriction and Aging in Humans”的綜述，本篇綜述全面總結了卡路里限制延緩衰老的研究證據并針對特殊人群提出了建議，并介紹了一些具有相對有效性且副作用更小的新方法。
通訊作者：EmilyW. Flanagan（圖源網絡）卡路里限制（Calorie restriction， CR）是指在保持最佳營養(yǎng)的同時將飲食攝入量減少到低于能量需求的水平，它是目前已知的唯一具有延緩衰老潛力的營養(yǎng)干預措施。通過觀察、臨床前和臨床試驗獲得的證據表明，CR可以將人的壽命延長1-5年，同時可以改善健康狀況和生活質量。CR通過細胞和代謝適應來緩解衰老的內在進程，并能夠降低許多心臟代謝疾病發(fā)展的風險。然而，CR的實施可能需要針對老年人和其他特定人群進行特殊考慮。這篇綜述著重總結了CR改變原發(fā)性衰老和繼發(fā)性衰老的證據，提出在特殊人群中實施的注意事項。
在過去的一個世紀中，由于食品供應、食品質量及醫(yī)療保健的改善，因糧食短缺、營養(yǎng)不良和傳染病引起的發(fā)病率和死亡率已經大大降低，因此無論是高收入還是低收入國家，其人口的平均壽命也都大大增加，分別增加了15歲和30歲。但是，在最近幾十年中，壽命的持續(xù)增長狀態(tài)已經逐漸減弱，且預期壽命首次達到了平臺期。在這種狀態(tài)下，壽命延長引發(fā)的慢性疾病的負面影響可能與現代醫(yī)療保健改善帶來的正面影響持平，甚至已經打破了平衡狀態(tài)。衰老是指機體身體和生理功能的衰退，這一進程決定了人的壽命。雖然衰老不可避免，但是衰老的速度或進程是可變的。原發(fā)性衰老是指生命體中的內在衰老（圖1），而由外部因素（如食物攝入過多、營養(yǎng)不良或疾病）加速衰老的過程則是繼發(fā)性衰老的特征。因此，維持正常體重和身體機能通常與延長壽命有關，這主要通過使誘發(fā)繼發(fā)性衰老的壓力源最小化來實現。有趣的是，持續(xù)的限制能量攝入，使其低于維持體重所需的能量（稱為卡路里限制（CR）），即便是在體重正常的個體中也可以進一步延長壽命。在使用各種動物模型進行的可控的臨床前研究中，CR可以使壽命延長50-300％。在人類中，流行病學、觀察性和隨機控制臨床試驗證實CR具有延長1-5年壽命的潛力，這主要取決于CR起始的年齡。但是目前CR的臨床研究僅限于20至65歲之間的健康受試者，盡管在這些人群中可以明顯觀察到CR的益處，但卻鮮有關于其他人群的研究，例如老年人。然而，在可控的臨床環(huán)境中測試CR對壽命的影響是不切實際的，可能永遠不會進行。但是，在將CR廣泛用作減緩衰老和與衰老相關的疾病的干預措施之前，必須考慮到其潛在風險。首先，CR容易過度。其次，消耗相對較少的卡路里會增加營養(yǎng)攝入不足的風險。第三，CR在減少脂肪量的同時，可能會無意中影響肌肉和骨骼組織，從而對身體機能產生不利影響。實質上，主要問題在于長時間堅持CR的困難。在最嚴格的臨床研究中，受試者僅達到他們規(guī)定的能量的50％至75％。目前實現CR的新方法（如間歇性禁食或限時喂食），顯示出相似的代謝益處而且并不需要減少每日的能量攝入。而將非限制飲食時間與不同的禁食時間結合在一起可能會是更好的選擇，這將有利于長期依從性的增加。這篇綜述的目的在于提供全面的證據，來支持CR可以作為營養(yǎng)干預措施以延緩人的衰老，并提出對于特定人口應考慮潛在風險。文章提供了有關新的營養(yǎng)干預措施的見解，這些干預措施通過相似益處和較少風險的替代飲食方案誘發(fā)CR，并提出了該研究領域和飲食實踐的未來方向。高齡與死亡率和疾病易感性增加有關，這種增加往往是由于生理功能的逐漸下降引起的，而這種隨著時間變化下降的斜率可以定義為衰老。如圖1所示，在最小的斜率時，人類的壽命可達約120年。在普通人群中，生理功能下降的斜率更陡，平均壽命縮短至61-83歲。這個過程的加速反映了原發(fā)性衰老與外部環(huán)境影響之間的相互作用。解釋哺乳動物衰老異質性的因素分為主要和次要原因。與氧化損傷和代謝速率的積累相關的衰老過程被稱為原發(fā)性衰老。外在環(huán)境壓力會加速原發(fā)性衰老并增加與疾病相關的死亡率，例如不健康的生活方式和疾病，被稱為繼發(fā)性衰老。圖1 原發(fā)性和繼發(fā)性衰老對壽命的影響示意圖。生理功能下降的速度與哺乳動物的壽命有關。倒數第二高的衰老速率的人群不僅延長了健康壽命，而且多數人沒有疾病纏身并具有最佳的身體機能和認知功能，從而使得壽命超過平均水平。生理功能下降率的增加導致壽命的縮短，這主要與衰老的主要原因和次要原因有關。原發(fā)性衰老描述了由于能量消耗和氧化應激所導致的無法避免的與衰老相關的生理和生理功能的下降。目前解釋衰老過程機制的理論多達100多個，但大多數可以合并為兩種流行的理論。根據所謂的生存率理論，代謝潛能定義為每個生命周期每克體重消耗的能量，是一種物種特異性的特征。因此代謝率較高的個體的壽命較短。這一理論的發(fā)展源自哺乳動物代謝率（按體重和日數計算）與壽命之間的負相關性。這個理論仍在討論中，可能僅適用于物種內部，而不適用于物種之間。從機理上講，生存率理論受到自由基衰老理論的支持，該理論假定線粒體產生ATP的過程中會產生1-3％的活性氧（ROS），即氧化應激。因此，由于時間的影響（如年齡）或者較高的代謝率所導致的消耗的能量越多，細胞和組織受到氧化損傷的可能性就越大，而氧化應激會破壞許多分子和細胞的結構和功能。卡路里過多和身體運動機能較低導致的原發(fā)性衰老的加速和死亡率的增加主要與營養(yǎng)、激素和免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)生的系統(tǒng)性變化有關。卡路里過多會導致慢性高血糖癥和高血脂癥，進而對細胞產生糖毒性和脂毒性，并導致發(fā)生系統(tǒng)性的輕微炎癥和氧化應激。較低的身體運動機能通過削弱線粒體功能以及細胞和組織的抗氧化能力從而加劇這種機制。在身體上，卡路里過剩和較低的身體運動機能會增加脂肪質量，并導致骨骼肌質量、力量和身體素質的下降。因此，生活方式極大地影響疾病的易感性，尤其是那些因年事已高而身體虛弱的老年人。糖毒性和脂毒性都會增加機體對神經病、腎病、視網膜病、胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、胰腺炎和肌肉減少癥等疾病的敏感性，而這與原發(fā)性衰老的影響并無關系。受應激因素影響并導致生理功能下降的分子、細胞、組織和器官水平的變化已被描述為5-10個過程的重疊集合，這些過程最近被稱為衰老的七大支柱。衰老的七大支柱包括適應壓力、炎癥、新陳代謝、大分子損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)、表觀遺傳修飾以及干細胞和再生。簡而言之，氧化應激或破壞性氧自由基的積累是細胞和組織中的關鍵信號，誘導受損的系統(tǒng)恢復自穩(wěn)。對氧化應激的適應包括刺激血流、加強線粒體功能和誘發(fā)炎癥。此外，氧化應激誘導細胞中抗氧化機制的激活，以試圖將氧化應激恢復到生理水平并防止氧化損傷的長期積累。隨著年齡的增長，氧化應激對機體所承受的內部和外部壓力的反應有所增加，同時抗氧化能力也逐漸減弱。這些變化共同導致分子、細胞和全身性的損傷，包括組織損傷和慢性炎癥的誘發(fā)。炎癥是對分子、細胞或病毒威脅的生理反應。隨著年齡的增長，促炎性組織損傷增加、氧化應激的積累以及其他內在和外在應激源的增加將導致全身性炎癥的增加。慢性全身性炎癥的增加會影響健康細胞的內部平衡并損害其功能。例如，它可以增加蛋白質降解，損傷胰島素信號通路并減少大腦神經元所產生的信號激素。代謝是指與ATP生成有關的全部過程，為生存提供能量。衰老過程中最顯著的代謝變化是營養(yǎng)感知失調和線粒體功能障礙。營養(yǎng)感知失調意味著對激素（例如胰島素）的敏感性降低。胰島素是底物生產、儲存和氧化的主要調節(jié)因子，而受損的信號傳導（通常稱為胰島素抵抗）往往是糖毒性和脂毒性的主要誘因。線粒體功能受損會增加氧化應激、糖酵解氧化和乳酸積累。大分子損傷主要指蛋白質、DNA、脂質和其他大分子組分的改變。這些成分的損傷會削弱其功能并需要額外能量以進行修復、分解、重新合成或消除并增加氧化應激，如激活未偶聯的蛋白質反應。蛋白質穩(wěn)態(tài)是指通過協(xié)調蛋白質合成和多肽折疊、蛋白質構象的保守性和蛋白質降解以實現蛋白質代謝的穩(wěn)態(tài)。隨著年齡的增長，蛋白穩(wěn)態(tài)失調會導致蛋白質的錯誤的折疊和聚集沉淀的增加，這將對有絲分裂后的細胞類型（如神經元）以及骨骼肌蛋白質產生巨大影響。表觀遺傳學的變化涉及DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾和染色質重塑。衰老過程中的這些進程的相關變化將損傷相關酶的產生，從而成為抑制細胞穩(wěn)態(tài)的重要途徑。表觀遺傳的變化可以由環(huán)境因素引起，例如污染、輻射、感染以及不健康的生活方式，包括較差的飲食質量、酗酒和吸煙。干細胞是組織生長或修復過程中所需的細胞來源。隨著時間的流逝，由于突變和端?？s短，干細胞存儲也逐漸衰竭。干細胞衰竭限制了適應性免疫細胞、造血細胞和肌細胞的產生。細胞分裂不可避免地引起干細胞衰竭的表觀遺傳變化，但外源性應激以及由此引起的炎癥和氧化應激也可能加速它們的發(fā)展。在人類研究中，將死亡當做壽命終點進行評估是不切實際的。因此，人類衰老的研究必須著眼于衰老的生物學驅動因素和長壽特征。衰老的生物標志物可以評估干預措施的潛在有效性。以往，核心體溫和胰島素濃度已被證明是公認的衰老生物標志物。較高的核心體溫與代謝率增加有關，因此被認為反映了原發(fā)性衰老的加速。高胰島素水平與不健康的生活方式、肥胖和胰島素抵抗相關，因此可以反映出繼發(fā)性衰老的增加?，F代技術的使用表明甲基化模式與哺乳動物的衰老密切相關，而且其所反應的生物學年齡和實際年齡之間的差異在1.9年以內。限制卡路里攝入是促進健康衰老和長壽的一種營養(yǎng)干預措施CR是最著名和研究最深入的衰老干預措施，有望延緩哺乳動物的衰老。與維持體重所需的能量相比，CR是指飲食能量攝入的持續(xù)限制。盡管CR對能量攝入是有限制要求的，但飲食提供的能量要滿足代謝穩(wěn)態(tài)所需，并且要高質量即富含微量營養(yǎng)元素和纖維。最佳的CR劑量不僅有益于衰老而且能夠將對身體健康和心理健康的潛在危害降至最低。盡管關于嚙齒類動物的臨床前研究表明，當CR的范圍在10％-40％時，CR對衰老、健康和壽命的生物標志物有益，但 Keys 等人對半饑餓的開創(chuàng)性研究顯示（研究對象一般是人類）CR可能被過度使用。在這項具有里程碑意義的研究中，由飲食限制和運動量增加引發(fā)的CR大約為40％，持續(xù)進行CR超過24周后，體重減輕25％，其中約2/3為脂肪質量，1/3為無脂肪物質。但是40％的CR產生了嚴重的不良反應，包括身體上（例如，長期虛弱、有氧運動能力降低以及下肢水腫疼痛）和心理上（例如，情緒困擾、精神錯亂、冷漠、沮喪、歇斯底里、軟骨病、自殺念頭和失去性欲），這些副作用在6周以后發(fā)生。 這項半饑餓研究的飲食與其他CR研究的飲食之間的重要區(qū)別是不僅減少了能量攝入，而且飲食質量（食物種類、大量營養(yǎng)元素、微量營養(yǎng)元素含量等）也顯著降低。嚴謹的CR處方要求攝入足夠的碳水化合物、脂肪、蛋白質和微量營養(yǎng)元素，以滿足推薦的每日攝入量（RDA）。因此，CR飲食中通常包含維生素和礦物質補充物。對于非人靈長類和人，CR范圍從10％-30％的飲食已經顯示出對衰老和健康生物標志物有益。在嚙齒類動物中進行的臨床前研究為深入了解CR對人類益處的潛在機制提供了有價值的見解。恒河猴的基因組與人類基因組約有93％的序列一致性，并且這兩個物種衰老表型也極為相似。恒河猴的壽命約為40年，通常用作將臨床前研究擴展到臨床應用的轉換模型。威斯康星大學和國家衰老研究所的兩項關于卡路里限制的恒河猴的獨立區(qū)域研究正在進行他們第三個為期十年的研究。兩項研究表明，與隨意喂養(yǎng)的猴子相比，CR猴子的存活率雖然有所改善但是并沒有明顯變化。但是這些差異往往是由CR發(fā)病年齡和畜牧業(yè)養(yǎng)殖習慣（如喂養(yǎng)方案、衰老相關的疾病的治療等）所導致。在文章等待最終壽命數據的過程中，兩個區(qū)域的CR猴子與任意飼養(yǎng)的同類動物相比已經顯示出延緩的衰老跡象，其中一些已經超過了該物種的壽命記錄。靜息代謝和活動代謝消耗的減少表明CR猴子原發(fā)性衰老的延遲。衰老的次要標記物也具有明顯改善，包括減少肥胖，特別是軀干區(qū)域的肥胖癥，以及改善糖調節(jié)功能和血脂水平。最后，與CR動物相比，隨意喂養(yǎng)的動物中與衰老相關的疾?。òㄌ悄虿?、癌癥、心血管疾病和骨質疏松癥）的發(fā)病率高出一倍以上，而且更為嚴重。這些非人靈長類動物的研究數據說明持續(xù)性的CR可以在保護身體機能的同時減少與衰老相關的疾病發(fā)生。過去一個世紀的一些研究證據說明CR對人類衰老有益。在對自愿和非自愿限制卡路里攝入的組群進行的非控制觀察性研究中，研究人員能夠研究在自由生活環(huán)境下持續(xù)性CR對衰老和壽命的生物標記物的影響。沖繩島是日本的一個小島，住在島上的居民沖繩居民一般進行輕度CR。存檔的飲食數據得出的CR估計為15％，而且居民們以營養(yǎng)豐富的魚和綠色蔬菜作為主要飲食。與日本本土居民相比，沖繩居民的平均壽命和中位數壽命更長（分別為83.8歲和82.3歲），百歲老人的數量更多，并且衰老相關疾病（如心血管疾病、癌癥和癡呆癥）的死亡率降低。不幸的是，隨著第二次世界大戰(zhàn)后西餐的出現，進行CR飲食的沖繩居民數量也迅速下降。如今，男性和女性的平均壽命分別為87.0和86.4，這與日本大陸和許多西方國家居民的壽命都很接近。“生物圈2號”實驗提供了機會觀察CR對人的影響。八名志愿者被要求在一個3.15英畝的生態(tài)體系中進行了兩年的生態(tài)調查。期間飲食質量優(yōu)良，并且參與者只食用了食物的85％，飲食主要包括蔬菜、水果和谷物，并且蛋白質含量較低。但由于意外的食物短缺，參與者的能量攝入在6個月內大約減少了38%，而當內部種植的作物變得更加充足時，能量攝入減少了20%。他們個人的體重指數（BMI）、收縮壓和舒張壓以及空腹時胰島素、葡萄糖、膽固醇和皮質醇的濃度顯著降低。受試者在兩年后離開該生態(tài)體系后，立即測量24小時的能量消耗，發(fā)現與800多個年齡、性別和體重相匹配的對照相比，他們的新陳代謝或新陳代謝適應減慢了6％。在參與者退出這個生態(tài)體系并恢復自由飲食和體重之后，這些適應又持續(xù)了6個月。國際CR協(xié)會是由已故的 “生物圈2號” 的實驗參與者 Roy Walford 發(fā)起。國際CR協(xié)會是由一個自由活動的團體組成，他們自愿限制他們的能量攝入3到15年。據報道，這些人達到了大約 30% 的CR或者能量攝入量介于1,112至1,958 kcal/天之間，并且營養(yǎng)元素的RDA為100%。與美國標準飲食的個體相比，國際CR協(xié)會的個體更瘦 （BMI 19.6±1.9 kg/m2比25.9±2.7 kg/m2），體脂百分比更低（6.7±7%比22±8%）。在測量繼發(fā)性衰老時發(fā)現自發(fā)CR的個體表現出更好的心臟代謝健康指標（如較低的收縮壓和舒張壓、空腹血糖和胰島素濃度、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白）以及較高的高密度脂蛋白和較低水平的全身性炎癥（如由C-反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6和皮質醇（一種有效的抗炎介質）所表征的較低水平的全身炎癥）。他們的骨骼肌活檢顯示，長期CR減少了炎癥。與相應的對照組相比，蛋白伴侶分子的激活增加，特別是熱休克蛋白70增加了1.8倍，并且對一些自噬基因的調控也明顯加強。此外，自發(fā)CR的個體在循環(huán)系統(tǒng)方面表現出顯著的改善，主要表現為頸動脈內膜中層厚度降低了40%，而且左心室彈性與年輕的16歲個體也較為接近。此外，他們的心率差異性（反映了自主神經系統(tǒng)功能的改善）可與年輕的20歲個體相媲美。值得注意的是，目前接受研究的國際CR協(xié)會成員中沒有一個人被報告患有任何心血管疾病，對他們的醫(yī)療記錄進行審查發(fā)現他們接受的藥物治療較少。雖然這些觀察性研究為社區(qū)居民進行CR飲食后的可能出現的影響提供了見解，但大多數情況下獲得的數據較少而且僅限于那些進行自我報告的實例。此外，從衰老的七大支柱來看，那些有可能用來解釋原發(fā)性和繼發(fā)性衰老或者相關分子機制的數據尚未報道。因此，隨機對照試驗是闡明CR可能保護生物衰老和延緩衰老相關疾病發(fā)病機制的唯一手段。很少有隨機對照試驗研究傳統(tǒng)CR對生物衰老的影響。到目前為止，對人類進行的最嚴格的研究來自國家老齡化研究所贊助的CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing In take of Energy）聯盟。在大約9年的時間里，CALERIE包括三項試點研究（CALERIE 1）和一項大型多站點隨機研究（CALERIE 2）。這三項獨立的試點研究的首要目標是確定在人類中實施不同形式的CR的可行性(招募、依從性和自然減員)，并在大型試驗中告知每組所要采取的措施，主要是基于否能夠僅通過飲食限制、運動能量消耗增加或兩者結合來誘發(fā)、或通過改變飲食成分（血糖負荷）誘發(fā)CR。為期6個月或12個月的試點試驗的結果用于進一步開展CALERIE 2，這是一項在220多名健康的非肥胖個體中進行的25% CR的隨機對照試驗，為期2年。CALERIE 2干預的目的是減少熱量攝入，而不強制實施固定的營養(yǎng)成分，只要求自選的飲食滿足每日微量營養(yǎng)元素的需求。為了幫助參與者了解如何自行選擇飲食和改變食物的類型和含量，研究人員為受試者在試驗前27天提供了所有膳食。其中27天中的飲食分為以9天為單位共分為3種，而9天的飲食中又以3天為一個循環(huán)。這3種飲食分別是低脂肪、低血糖負荷和地中海飲食。所有飲食的脂肪含量在20%到35%之間，蛋白質含量在15%到30%之間，碳水化合物含量在40%和60%之間，提供的纖維比例為14 g/1000 kcal。飲食輪換的目的是告訴參與者如何將三種不同飲食中食物的多樣性納入他們自己選擇的CR訓練中以及如何應對饑餓和饑渴等問題。表 1列出了3種飲食中每一種的菜單樣本，以及參與者如何使用美國標準測量方法在家中準備食物的說明。所有參與者每天都被提供多種維生素和礦物質補充劑和額外的鈣，以幫助確保足夠的微量營養(yǎng)素攝入量。表1 CALERIE 2研究中的飲食計劃樣本為1800 kcal/daya飲食被修改以滿足1500、1800和2400千卡/天的熱量需求。在彭寧頓生物醫(yī)學研究中心進行的這項為期6個月的試點研究比較了通過（a）僅限制飲食和（b）CR（12.5%）和運動引起的能量消耗（12.5%）（CR+Ex）相結合獲得的25%的CR與隨意對照組(AL)。最初的假設是CR將減緩原發(fā)性衰老，表現為代謝適應，即CR處理的個體其所消耗的能量比根據其身體大小預測的所需消耗的能量要低。證實這一假設的證據是在CR和CR+Ex治療6個月后，與體重相適應的睡眠能量消耗減少，這一現象表明發(fā)生了代謝適應并且可能減緩了原發(fā)性衰老（圖2）。在這兩種模式中，這種代謝適應是126+25 kcal/day或6%，這與在生物圈2號參與者中觀察到的代謝適應相當。CALERIE 2組的靜息代謝率也觀察到類似的結果，但代謝適應僅在12個月后與隨意進食組有顯著差異。在較長時間的試驗中，代謝率沒有持續(xù)減慢，這很可能是因為堅持(前12個月約為15%，接下來的12個月約為9%)。在一部分依從性受試者中（CR定義為≥減重5%，AL定義為減重≤5%），通過睡眠能量消耗衡量的代謝適應在12個月和24個月后確實得到證實。此外，在6個月CR的試點研究以及12個月和24個月的多點試驗后，觀察到每日總能量消耗(通過雙標記水)的代謝適應性。每日總能量消耗的下降與6個月的自發(fā)體力活動的變化無關，而不是12個月和24個月的變化，這表明在較長時間的CR中，個體可能有意識或無意識地減少體力活動以節(jié)省能量。圖2 CR對原發(fā)性和繼發(fā)性衰老的影響。原發(fā)性和繼發(fā)性衰老獨立或協(xié)同的產生應激源以誘導分子、細胞和系統(tǒng)的變化。CR通過這些方式大大改善了衰老。簡稱：CVD，心血管疾病。降低生物體能量新陳代謝的速度或耗氧率，可以反映線粒體產生ATP的整體能量效率的提高或特定組織能量需求的減少。當線粒體呼吸與ATP的產生緊密耦合并且電子泄漏減少時，線粒體的能量效率就會提高。能量效率的提高可以通過增加線粒體含量和減少解偶聯蛋白的表達來實現。正如假設的那樣，CR使線粒體DNA含量增加了35%，并增加了與線粒體功能相關的編碼蛋白的基因表達。在CALERIE 2中，線粒體偶聯速率高的個體比線粒體偶聯速率低的個體表現出最大ATP合成速率和ATP偶聯速率的增加更明顯。此外，12個月和24個月后的CR減少了F2-異前列腺素的分泌，包括氧化應激敏感的生物標志物2,3-dinor-iPF2α-III。支持衰老的氧化損傷理論和存活率理論之間的聯系，2,3-dinor-iPF2α-III的減少與代謝減慢和CR達到的程度有關。與非人靈長類動物的CR研究和人類短期研究不同，為期6個月或24個月的CALERIE研究都沒有成功降低血清蛋白羰基，盡管這些是氧化應激的較不敏感的標記。雖然為期6個月的試點試驗顯示的DNA碎片減少可以表明DNA損傷較少，但這種減少與氧氣消耗的變化無關，表明其他因素可能影響DNA的氧化損傷。與觀察到的代謝率減慢相適應，CALERIE的研究報告了核心體溫的下降。在其中一項為期6個月的試點試驗中，CR（?0.2±0.05°C）和CR+Ex（?0.3±0.08°C）參與者的核心體溫均下降。在為期2年的多點試驗中，24小時核心體溫在12個月和24個月后也顯著降低，但與對照組無顯著差異。有趣的是，核心溫度的下降只反映了夜間體溫的下降。此外，甲狀腺活動的減少與動物和人類壽命的延長有關，三碘甲狀腺原氨酸水平在試點試驗期間因CR而下降，在多點試驗中CR一年后促甲狀腺激素減少。在彭寧頓生物醫(yī)學研究中心進行的6個月的試點實驗期間，兩個CR組的參與者體重都減輕了10%，脂肪質量總量減少了25%，內臟脂肪減少了27%，而內臟脂肪是與代謝性疾病關系最密切的地方。同樣，華盛頓大學的參與者通過鍛煉或通過CR實現了體重、總脂肪質量和內臟脂肪約20%的質量損失。在塔夫茨大學的研究中，所有的參與者CR都達到30%的熱量減少標準，雖然他們的飲食組成（高血糖負荷還是低血糖負荷）不同但都實現了顯著的減肥。然而，體重減輕的程度受到飲食的血糖負荷和胰島素分泌的影響；胰島素分泌較高的個體在低血糖飲食中比在高血糖飲食中減重更多。由于沒有一個試點試驗跟蹤參與者觀察減肥平臺期足夠長的時間，CALERIE 2的設計包括第一年的減肥期，然后在第二年保持體重。在整個2期試驗中，體重的變化被用來確定依從性。研究人員根據第一階段數據為每個參與者開發(fā)了減肥列線圖，該圖顯示了如果有人堅持他們25% CR飲食的預期減肥軌跡。參與者每天都會稱體重，在他們的個人標準圖上畫出體重，并每周接受指導，以了解通過修改卡路里攝入量或多或少可以實現減肥。因為第一階段的減肥軌跡是為第二階段建模的，所以多點試驗的參與者在6個月、12個月和或24個月時也有10%的體重減輕也就不足為奇了。與第一階段單純CR干預相似，大部分（69%）的體重減輕包括脂肪質量；然而，也觀察到非脂肪物質的減少（4.0±0.3%）。CALERIE試驗的研究表明，即使在體重指數在正常范圍內的健康的個體進行CR，也可以有效地減少皮下和內臟脂肪沉積，這與改善心臟代謝健康有關。此外，在異位脂肪沉積方面也觀察到了益處。在12個月的CR后肝內脂質含量降低，但在24個月后不降低，而心肌細胞內脂質在12個月后保持不變，但在24個月后顯著降低。值得注意的是，這些試驗中的個體都是健康的，而且異位脂肪水平從一開始就非常低。然而，異位脂肪的改善與胰島素敏感性和心臟代謝健康的改善有關。雖然男性和女性的非脂肪物質丟失程度相似，但性別對非脂肪物質丟失有顯著影響：男性的下降幅度比女性更大。心臟代謝健康。CALERIE 1號試驗和24個月的CALERIE 2號試驗均顯示CR顯著改善了糖代謝。例如，使用口服葡萄糖耐量測試，華盛頓大學老年人（50-60歲）的20% CR和圖夫茨大學中年人（24-42歲）的30% CR顯示胰島素和葡萄糖曲線有所改善。使用頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗，25% CR和CR+Ex在6個月后分別導致胰島素敏感性增加40% 和37%。在為期24個月的試驗中，通過改善β細胞功能、糖耐量和空腹胰島素，也觀察到這些CR介導的益處。利用靶向代謝組學，試點試驗還觀察到，通過增加從禁食到餐后狀態(tài)的脂肪酸氧化中間產物，代謝靈活性得到了改善。短期CR對低密度脂蛋白或高密度脂蛋白無影響，2年CR后低密度脂蛋白和甘油三酯顯著持續(xù)下降，高密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白/總膽固醇比值降低。此外，還觀察到收縮壓和舒張壓以及平均動脈壓的下降。一年后，CR改善了健康老年人的左心室功能，這是鍛煉帶來的好處。總體而言，僅持續(xù)6個月的CR估計可使心血管疾病的10年風險降低29% （圖2）。重要的是，這項為期2年的試驗表明，心臟代謝健康生物標記物的改善即使在控制了減肥之后也是存在的。在短期和長期干預試驗中，心血管疾病風險分數的降低可能歸因于氧化應激和炎癥的減少以及內皮一氧化氮功能的保護。顯然，CR對中青年以及那些已經被認為是健康的人，即非肥胖者和不依賴藥物治療的人，在抵抗心臟代謝性疾病的發(fā)展具有強大的保護作用。炎癥。在CR的動物模型中，包括嚙齒類動物和非人靈長類動物在內的各種物種都觀察到炎癥標志物（如白細胞介素-1和白細胞介素-8）的顯著下降。此外，通過測量白細胞介素-6、腫瘤壞死因子 α 和C-反應蛋白發(fā)現全身炎癥似乎與百歲老人的生存密切相關，也是決定百歲老人長壽的主要因素。腫瘤壞死因子α在CR治療24個月后顯著降低，但在對年輕人進行為期6個月的先導性研究后未見明顯下降。然而，在涉及老年人的先導研究中，當通過有組織的鍛煉達到CR時，腫瘤壞死因子α降低了16-20%。同樣，與對照組相比，C反應蛋白在12個月后略有下降，但在24個月時顯著下降?？偠灾?，這些關于CR抗炎益處的發(fā)現只有在較長的時間后才能實現。然而，炎癥癥狀的減輕的檢測也可能取決于CR起始年齡以及患者一開始的炎癥狀態(tài)。生物學年齡。與每個人都以相同的速度進行的時序衰老不同，生物衰老指的是身體系統(tǒng)的完整性逐漸下降，因此可能會有很大的變動。在觀察性研究中，生物老化率較低的人不僅表現出更高的生理和心理功能，而且患慢性病和死亡的風險也較低。綜合考慮血清白蛋白、堿性磷酸酶、C-反應蛋白、總膽固醇、肌酐、糖化血紅蛋白、收縮壓、尿素氮、尿酸、白細胞計數等10項生物標志物，Belsky等人對此進行了研究，使用兩個不同的驗證方程計算了24個月試驗中生物年齡的變化。Klmera-Doubal方程，一個比按時間順序的年齡更能預測死亡率的指標，顯示CR導致的生物年齡每12個月比對照組的0.71歲慢0.11歲。重要的是，為了證明CR干預的潛在健康壽命和壽命延長，發(fā)現CR誘導的生物衰老保護與體重減輕無關并且是與CR實現的程度有關。強制實施持續(xù)25% CR的干預是安全和耐受性良好的。在CALERIE2組中，只有兩名參與者因不良事件而退出研究：一名為難治性貧血，另一名為過度骨量丟失（與基線相比，≥為5%）。此外，CALERIE的研究顯示沒有飲食失調的發(fā)生率。然而，CR仍有許多有益的影響，但持續(xù)的CR可能存在潛在的缺點，如難以維持依從性，以及通過減肥導致的饑餓和功能障礙的喪失對精神健康產生不利影響。可以說，作為促進健康衰老的營養(yǎng)策略，CR面臨的最大挑戰(zhàn)是能否在數月甚至數年內充分維持卡路里攝入量的減少。與大多數基于行為的干預措施一樣，依從性會隨著時間的推移而搖擺不定。CALERIE 1組處方25%CR，6個月內CR率為18%。同樣，CALERIE 2組的參與者在前6個月達到了19.5±0.8%的CR，但在剩下的18個月中，依從性顯著下降到只有9.1±0.7%。短期內的高依從性得益于糧食供應。此后，通過心理學家和營養(yǎng)學家的個體和基于群體的咨詢、每周體重監(jiān)測和飲食跟蹤來培養(yǎng)依從性。個人支持率的下降也可能是干預期間觀察到的堅持下降的原因之一。干預后，在沒有結構性支持的情況下，CR水平僅為～5%，因此初始體重減輕的54%（9.0±0.6 kg）得以恢復。此外，如果患者沒有觀察到額外的明顯改善（即體重減輕），他們的動機可能會隨著時間的推移而動搖。CALERIE的依從性數據表明，長期維持飲食策略可能會限制臨床應用。從生理上講，饑餓和飽腹感的變化可能有助于依從性。飲食減肥干預措施可以改變飲食行為并增加特定食物的攝入量，即使沒有饑餓也可以最終增加體重。事實上，CALERIE 2的參與者報告饑餓增加。此外，還觀察到了去抑制或缺乏控制進食。重要的是，這些變化只在參與者仍在減肥的第一年觀察到，而在保持體重的第二年沒有觀察到。因此，當實現體重維持時，持續(xù)的CR似乎不會引起饑餓。鑒于明尼蘇達州的饑餓實驗，人們普遍關注CR對心理健康和性功能的潛在有害影響。然而，使用經過驗證的生活質量、睡眠和性功能問卷，CALERIE的研究顯示了對這些參數的積極影響。與對照組相比，CR組的大多數情緒指標（憤怒、疲勞、困惑）沒有影響，甚至有所改善（較少的抑郁、較少的緊張）。此外，睡眠質量和性功能沒有受到影響，甚至沒有改善（性沖動和性關系）。重要的是，例如在國際CR協(xié)會的成員中，觀察到更嚴格的CR會產生有害影響，并且可能與睪丸激素水平低有關。保持健康的骨密度是健康衰老的一部分。骨密度越高，患骨質疏松癥和虛弱的風險就越低，從而保護身體免受跌倒和相關疾病的侵襲。雖然骨密度丟失是體重減輕的常見現象，但無論采用何種方法，在CALERIE 2研究的年輕受試者中，CR并不影響總的骨礦含量。但是，在骨質疏松性骨折的臨床重要部位例如髖部，股骨頸和腰椎發(fā)生了骨量的減少。這些減少只與飲食、體力活動或身體成分的變化部分成比例（在回歸分析中為10-31%）。骨丟失的這種個體內差異性強調了有必要對CR飲食的個體進行定期、密切的骨健康監(jiān)測。骨健康監(jiān)測特別重要，因為骨密度在30歲左右達到峰值，然后隨著年齡的增長逐漸下降。因此，早到中年骨密度的加速下降可能使個人在晚年容易發(fā)生骨量減少和骨折風險，這與過早死亡有關。在華盛頓大學的CALERIE 1試驗中，老年人的骨密度降低了11.5%。隨著體重的減輕，骨丟失在一定程度上是可以預期的，例如，在減肥手術后；然而，在體重減輕的基礎上評估骨丟失是否大于預期是很重要的，特別是在骨密度可能受到影響的個人中，如老年人。值得注意的是，盡管提供了多種維生素和礦物質補充劑（以及額外的鈣），但CALERIE試驗中骨密度的降低仍持續(xù)存在，這表明這一現象更多的是與骨代謝的適應有關而不是依賴于可獲得的微量營養(yǎng)元素。自發(fā)CR達10年或以上的個體骨密度較低，但由骨小梁微結構參數（如侵蝕指數和表面曲線比）確定的骨質量與年齡和性別匹配的對照組沒有顯著差異。這一發(fā)現表明，骨丟失可能發(fā)生在CR開始后的最初幾年，然后出現代償機制，以防止骨轉換率的增加，進而可能保護骨質量。CR還需要進行更長期的臨床試驗，以正確評估最初觀察到的骨量減少是否在長期內減弱，骨質量是否隨之代償性增加，以及是否存在骨折風險增加，老年人中這些問題尤其重要。隨著年齡的增長，更多的肌肉質量會帶來更好的身體機能和更低的行動不便風險。CR可能會導致非脂質物質和肌肉質量的損失。在CALERIE 1試驗中，所有CR組中都觀察到無脂肪物質的丟失。在較年輕的人群中（25-50歲），盡管肌肉質量減少，但肌肉力量并未下降；而在較年老的人群中（50-60歲），腿部力量與肌肉質量成比例地下降。肌肉質量下降和力量下降是肌肉減少癥發(fā)病的主要因素，肌肉減少癥是一種年齡相關疾病，隨年齡增長死亡率增加。然而，在臨床前模型中的研究表明，CR可能會對肌肉減少癥發(fā)病的潛在分子機制產生積極影響。還需要進一步的研究來驗證這些發(fā)現是否適用于人類。肌肉質量也會影響有氧運動能力和身體功能。隨著無脂肪物質的降低，有氧運動能力在年輕人群中不受CR影響，而在較年老人群中則明顯下降。這一發(fā)現表明，在進行CR的老年人群中功能下降的潛在風險增加，并且這些觀察結果在CALERIE 2中得到了證實。在20位50歲的受試者中進行了2年的CR后，觀察到非脂質物質、腿部非脂質重量、有氧運動能力和腿部力量均有所降低。但是在調整（對應）體重后，CR可增加（相對于體重）或維持（相對于非脂質體重）肌肉力量和心肺適應性。對這些數據的事后分析顯示，CR比例大于12.5％的受試者與保持更小限制飲食比例的受試者相比，非脂質物質下降更大。此外，非脂質物質的降低與年齡較大、男性、運動能量消耗較少和體重指數較高相關聯，并且不受蛋白質攝入量（以體重標準化）的影響。盡管CR對男性受試者的非脂質物質有更明顯的影響，但有氧運動能力和腿部力量僅在女性中受到不利影響。這一發(fā)現或許可以通過女性比男性活動消耗的能量明顯減少來解釋。CR對促進長壽和健康衰老方面起到積極影響的同時，也可能造成對個體難以衡量的長期影響。在年輕健康的個體中，CR安全且耐受良好，并且對原發(fā)性和繼發(fā)性衰老產生許多有益的影響。然而其導致的肌肉和骨骼質量減少需要進一步研究，并且可能會影響CR的應用和臨床推薦。重要的是非脂質量的減少與CR的程度有關。即使在干預過程中未超過肌肉減少癥的臨床閾值，將CR增加到超過飲食試驗組中觀察到的水平也可能增加以后出現肌肉減少癥和體弱的風險。飲食試驗組數據的事后分析顯示，加強體育鍛煉是抵消非脂質物質降低最有效的方法。老年人口的數量正以前所未有的速度增長，這導致健康衰老研究的加速。在健康非肥胖的年輕人和中年人中，持續(xù)CR對心臟代謝的益處巨大且可以復制，也并非不考慮在健康非肥胖的老年人（>65歲）中的實施。這與肥胖程度，肌肉質量和力量以及骨骼重量和質量有關。大規(guī)模的流行病學研究和基于人群分析一致顯示出J型體重指數死亡率曲線，其中體重指數為23-24 kg/m2時死亡率風險最低；隨著年齡的增長（>65歲），這種J型體重指數死亡率曲線右移（最低風險27-28 kg/m2）。因此，通過CR減輕體重（至體重指數 <27 kg/m2）可能會增加死亡風險。體重指數平均低于23 kg/m2的沖繩百歲老人和國際CR協(xié)會成員，可能受益于對10或10年以上的CR進行的長期適應及其保持健康的生活方式。老年人中CR引起的新問題是肌肉減少癥，這是導致癱瘓、體弱和死亡的主要原因。CALERIE 2觀察到肌肉質量和力量均下降的結果應該引起關注。較為年老的人可能會因為持續(xù)的CR達到肌肉減少癥診斷的臨界點，即使在肥胖的情況下，低肌肉質量和低肌肉力量會導致老年人全死因死亡率增加了一倍以上。關于CR的進一步研究將致力于探究年齡增長如何影響肌肉減少癥的臨床表現，包括步態(tài)速度，握力和肌肉質量。盡管與全身和組織層面上都存在的體重指數降低以及肌肉質量和肌肉力量降低相矛盾，但對動物和人類進行的機理研究表明，CR可以誘導抵抗肌少癥的分子機制。例如CR對氧化損傷、線粒體功能障礙、骨骼肌脂質代謝產物蓄積、蛋白穩(wěn)態(tài)失調、胰島素耐受和合成代謝紊亂有積極影響，所有這些可能是骨骼肌減少產生和發(fā)展的內在原因。此外靶向蛋白質組學的最新研究揭示了肌肉減少癥新的分子機制，對潛在分子機制細致理解將可以用更加針對性的方法來研究CR對這些過程的潛在影響。對恒河猴骨骼肌蛋白質的最新研究發(fā)現，CR會減緩肌肉的喪失，提示CR可能會延遲肌肉減少癥。如果要通過CR使老年人受益，必須通過完善CR的方法來保持肌肉質量和功能正常，以改善整體健康狀況。盡管對此主題的研究尚處于起步階段，但與CR一起實施的方法，包括運動（有氧和無氧）和營養(yǎng)攝入（高蛋白飲食），都表現出了作用。老年人生活方式隨機對照試驗表明，降低營養(yǎng)不良，行動不便風險的主要因素不是營養(yǎng)，而是運動和體育鍛煉。最近的一項試驗研究了有氧，無氧或綜合無氧和有氧運動訓練在CR的6個月中，肥胖老年人攝入1 g/(kg·day)蛋白的影響；結果表明，有氧和無氧訓練相結合可改善心肌細胞質量和肌肉蛋白質合成，并保持肌肉質量。在有可能患肌少癥的老年人群中進行的實驗所獲得的信息很重要，其對于優(yōu)化維持CR的老年個體的肌肉質量和功能支持策略具有重要價值。老年人除了CR外保持肌肉質量和功能的另一種可能方法是增加蛋白質的攝入量。在此人群中，蛋白質的推薦日攝入量為0.8 g/(kg·day)；攝入低于1 g/(kg·day)的蛋白質會對肌肉力量產生負面影響，而攝入1.2 g/(kg·day)以上的蛋白質對于老年人的骨骼肌健康有最佳效果。值得注意的是雖然飲食試驗組2中的年輕和中年人攝入了1.2 g/(kg·day)的蛋白質，但仍觀察到肌肉質量和力量隨體重減輕而降低。在老年人中，運動訓練和增加蛋白質攝入的結合比單獨使用任何一種方法都更能促進肌肉質量和力量的改善。老年人進行CR時，無論運動與否這種較高蛋白質攝入量的保護作用能否維持仍有待驗證。盡管有證據表明長期CR可有效減緩原發(fā)性的細胞衰老并延長30歲到50歲個體間的健康壽命，但也要確保它不會對60歲以后衰老中的肌肉減少癥和全因死亡率造成不利影響。正常環(huán)境中的衰老會給認知、身體組分以及心血管和代謝性疾病帶來內在的生理壓力（圖 3）。骨骼肌質量和力量的損失以及最終的死亡是不可避免的，長期CR在健康非肥胖個體的衰老中能否繼續(xù)保持作用，取決于CR是否足以影響生理性衰老過程，從而降低與衰老相關的體重指數、肌肉質量和肌肉功能下降的風險。非裔美國人的預期壽命較低，罹患心血管疾病的風險較高，但與白人相比，他們的代謝綜合癥（與男性肥胖和糖尿病相關）發(fā)病率較低。這種健康和衰老方面的差異可能與社會、經濟、環(huán)境和行為因素有關，非裔美國人經常體育鍛煉而且吸煙率更低，但新陳代謝途徑的差異可能導致非洲裔美人死亡率升高。非洲裔美國人和高加索人之間最公認的差異是代謝率差異，與白人相比非洲裔美國人每單位質量所消耗的能量要少得多。一些研究表明高加索人較低的代謝率是由于線粒體效率提高所致，而另一些研究則報道了器官大小的差異。非裔美國人的氧化應激酶的測量值也低于白人。結合生命進程和衰老的氧化損傷理論，這些發(fā)現表明非裔美國人的原發(fā)性衰老率較低，因此無法解釋其與白人相比預期壽命反而更低，而非裔美國人中表觀遺傳變化更為普遍，這表明其衰老程度較高。需要更多的研究來探究遺傳、環(huán)境、生活方式和新陳代謝的因素導致非洲裔美國人和白人之間的衰老特征明顯不同。與白人相比非洲裔美國人心血管疾病的患病率增加部分歸因于其炎癥、半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化、脂蛋白A、脂聯素和纖溶酶原激活物抑制劑等的增加。可根據10種生物標志物估算生物年齡，這些主要與繼發(fā)性衰老有關。按年齡匹配后發(fā)現，非洲裔美國人比白人的估算年齡大3歲。此外非裔美國人罹患2型糖尿病的風險較高可能與更強的胰島素耐受相關，由于胰島素耐受導致的促胰島素需求量增加以及因此導致的β細胞衰竭更快和肝胰島素攝入受損有關。在種族方面對CR和衰老的調節(jié)作用研究很少。在飲食試驗組研究中，CR組和對照組中分別只有10％和15％的受試者是非裔美國人。因此沒有在種族方面探究CR對原發(fā)性衰老影響的報告。而非裔美國人是否可以進一步降低其新陳代謝速度，或這種差異是否對衰老有利還有待研究。圖3 正常衰老與CR老化的對稱性、差異和未知。(a)在高卡路里環(huán)境下的衰老會帶來許多生理上的壓力，導致不健康的衰老。(b)盡管CR衰老與高卡路里環(huán)境下的衰老有一些相似之處，但這些變化如何影響老年人口的健康(即認知、心臟代謝疾病和身體功能)尚不清楚。簡稱：CVD，心血管疾病。
由于上述實驗中人們維持持續(xù)CR較為困難，最近出現了旨在保持同等健康益處的替代營養(yǎng)策略。間歇性禁食是一個寬泛的術語，用于描述各種飲食方式，包括在限定的時間段內進食以延長禁食時間。禁食的時間長短不一，通常從18小時到幾天不等，在指定的時間段內隨意進食。間歇性禁食有幾種形式，由禁食的持續(xù)時間和強度來定義，包括限時進食（TRF；18小時禁食），隔日進食（ADF；隔日禁食和進食）和改良的ADF。TRF是一種限時進食的方式，一般卡路里都在一個固定的時間范圍內消耗，比如在一天的6至12個小時的醒來時間之間。人們認為，在有限的時間間隔內進食會使代謝過程與晝夜節(jié)律一致，從而使常態(tài)和應激的代謝反應能夠協(xié)同維持營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)。晝夜節(jié)律的失衡，例如輪班工作，會促進繼發(fā)性衰老，并因此增加了幾種與年齡相關的慢性疾病的患病風險，TRF以及規(guī)范的生活習慣可能會減輕這些風險。在糖尿病早期患者中進行TRF干預后，發(fā)現β細胞功能、胰島素敏感性、氧化應激和血壓均得到改善，而體重并未減輕。這些效果與連續(xù)CR觀察到的有益適應效果相當。與CR相比，TRF可以抑制食欲，從而有助于更好的依從性和可接受性。TRF可以保持肌肉質量，盡管脂肪會減少，這是老齡化人群CR的重要影響因素。與連續(xù)CR不同，TRF可以保留部分能量消耗，從而抵消了對原發(fā)性老化的積極影響，但在防止繼發(fā)性老化方面可能更勝一籌。TRF的效果可能會根據一天中進食時間的不同而有所不同，早期進食優(yōu)于晚期進食。迄今為止，TRF的研究持續(xù)時間相對較短（從幾天到少于9周），涉及的對象很少，尚無法與傳統(tǒng)的持續(xù)CR進行比較。ADF是一種隔日禁食的方式，其中在某段時間（24至36小時）內消耗零卡路里，在進食日（12-24小時）內隨意攝入食物。與普遍的看法相反，ADF在進食期間不會導致攝入過多，實際上，在整個8周的干預過程中，觀察到了47％的凈攝入能量不足。盡管ADF相對于CR的能量限制明顯減少（分別為47％和28％），但是與持續(xù)CR飲食相比，青年至中年人的體重減輕，身體組分、脂質、胰島素敏感性或能量代謝均未見。因此，與連續(xù)CR相比，ADF似乎不影響原發(fā)衰老。對于繼發(fā)衰老，維持能量消耗可以防止未來體重增加并防止健康壽命縮短。改良的ADF能夠提高個體對其的耐受性，其中在禁食日允許攝入少量卡路里（即每日熱量需求的25％），而在其余時間則隨意飲食。在一項比較改良ADF（禁食日熱量需求的25％；進食日熱量需求的125％）和連續(xù)CR（每日熱量需求的75％）達6個月的試驗中，體重沒有差異，身體組分、血壓、心率、甘油三酸酯、空腹血糖和胰島素、C反應蛋白或同型半胱氨酸水平下降或輕微差異。與CR相比，改良的ADF飲食增加了高密度脂蛋白水平。然而，改良的ADF的能量消耗和依從性都較低。在一項試驗中，一天允許攝入25％的熱量，第二天允許攝入高達175％的熱量，發(fā)現血漿胰島素下降和SIRT3表達略有增加，SIRT3是一種保護性飲食誘導的衰老標志物，但氧化應激沒有變化。目前研究表明在繼發(fā)衰老方面，改良的ADF飲食似乎產生了相似的益處。不足之處在于這兩個標志性研究均未涉及其對原發(fā)性衰老的影響。表2 人體連續(xù)CR和間歇性禁食策略的重要生理總結。a發(fā)表的有矛盾結果。
簡稱：ADF，隔日禁食；身體質量指數；CR，卡路里限制；mADF，改良的ADF；TRF，限時進食。臨床研究表明，間歇性禁食可刺激CR所觀察到的保護性細胞機制，例如自噬、線粒體效率、ROS生成減少以及炎性細胞因子減少。對間歇性禁食的這些分子和細胞適應是隨禁食同步開始。在嚙齒動物中，它們是由胰島素樣生長因子1下降50％介導的，在連續(xù)CR過程中，胰島素樣生長因子1的生成量較小且速度較慢。在長期禁食期間，有一個從脂質合成和脂肪儲存到動員非脂質物質和脂肪酸衍生酮類的過渡。這種向非脂質物質和脂肪酸衍生酮的過渡（稱為代謝轉換）可能是間歇性禁食的許多潛在健康影響的原因。少量實驗表明，由于與線粒體的生物發(fā)生和自噬相關基因表達和酶活性的變化。間歇性禁食可以更好的保存非脂質物質，這對可能有肌肉減少癥患病風險的老年人有重要意義。一些研究提出間歇性禁食的健康益處超過CR所證實的益處，但應謹慎看待這些發(fā)現，因為這些研究可能不足以評估生物標志物的微小但具有臨床意義的變化。文章應該更好的理解以闡明各種形式的間歇性禁食引起的生物衰老反應機制，而不受體重變化的影響。在這一點上有關間歇性禁食的研究很有限，在進行治療性干預措施之前，需要參考各種方式和人群的隨機對照試驗。迄今為止，CR是唯一展現出可以改善模式生物壽命的營養(yǎng)干預措施。飲食試驗組試驗表明，CR可以很容易地實施，而不必遵循嚴格的飲食模式。這些試驗對于證明延長CR在人類中的安全性和有效性至關重要，仍需要對這種方法在臨床實踐中的實施進行更深入的研究。在沒有醫(yī)生、營養(yǎng)師或心理學家專業(yè)指導的情況下，自行實施CR時應格外小心，尤其是在老年人和體重指數較低、情緒低落或有多種健康問題的個體中。最后在確定最佳CR比例時，有必要考慮人群（例如年輕、肥胖、老年人）和進行時長（長期還是短期）。還要注意在不肥胖的老年人和不能進行運動的患者中，肌肉質量和功能下降的風險可能超過CR帶來的益處。對于此類患者，包含CR的益處而又不引起真正的能量不足的替代營養(yǎng)和藥理策略（例如白藜蘆醇、二甲雙胍），正在成為未來研究的熱點。對于有發(fā)展為肌肉減少癥和體弱的高風險人群來說，采取如補充維生素D和睪丸激素作為CR的輔助療法，以改善老年患者的健康是有必要的。最近，國家衰老研究所致力于研究以營養(yǎng)為基礎的健康衰老方式。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的未來研究議程表示還需要進行長期CR干預（即5年）以評估其長期可持續(xù)性對生物衰老的減弱或加劇影響。美國國立衛(wèi)生研究院還表明需要進行試驗以測試老年人進行CR干預措施的有效性、安全性和耐受性，此外，與傳統(tǒng)的持續(xù)CR相比，還需要優(yōu)化進食時間和飲食干預措施（例如，間歇性禁食模型或過多營養(yǎng)限制）來改善健康狀況。盡管進行此類研究迫在眉睫，但在進行之前，類似于糖尿病預防措施對生活方式的深遠影響，無論對于健康個體尤其是老年人，或先前存在健康問題的患者，CR都還不能作為長期營養(yǎng)干預措施。但有人認為，在現代易肥胖環(huán)境中保持正常體重指數的個體會自發(fā)進行一定程度的CR。這需要我們使用科學嚴謹的方法進行觀察，以評估飲食攝入和衰老的生物標志物的關系來闡明他們的健康壽命以及最終壽命。CR是一個充滿活力的研究領域，也是實現健康衰老的一種有效措施，但仍有許多方面需要我們進一步探究。責編：王澤華
排版：陸小炮
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