隨著預(yù)期壽命的增加，心臟病的發(fā)病率與日俱增。心力衰竭已經(jīng)成為了21世紀(jì)急需攻克的醫(yī)學(xué)難題。過去很多研究都表明，肥胖是心力衰竭的危險因素，但“肥胖悖論”的發(fā)現(xiàn)讓真相愈加撲朔迷離。
所謂“肥胖悖論”，就是指臨床觀察發(fā)現(xiàn)BMI較高的心衰患者預(yù)后優(yōu)于BMI較低的患者。目前并不清楚肥胖通過何種機(jī)制來影響心衰預(yù)后。
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在動物模型中，飲食誘導(dǎo)的肥胖可以改善某些條件下的心衰，但飲食誘導(dǎo)的肥胖也會損害心功能，例如長期的高脂肪飲食可以導(dǎo)致糖尿病性心肌病。
這種與常識相悖的現(xiàn)象提示背后隱藏著不為人知的機(jī)制。近期，國際著名期刊《Circulation》在線發(fā)表了一項重磅研究，提示“肥胖悖論”的真相可能與心臟節(jié)律相關(guān)。
Rev-erbα/β是一種細(xì)胞核受體，在調(diào)控生物節(jié)律中起著關(guān)鍵作用。研究人員首先構(gòu)建了Rev-erbα/β敲除（KO）小鼠模型，在這個模型中，小鼠心臟不表達(dá)功能型Rev-erbα/β蛋白。利用敲除模型和對照組相比來研究Rev-erbα/β對心臟功能的影響。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
KO小鼠在運(yùn)動、能量消耗、呼吸和食物攝取的晝夜節(jié)律方面未表現(xiàn)出明顯的異常，直到2.5月齡時它們左心室的大小、壁厚和收縮功能都正常。
然而在4.5月齡時，KO小鼠開始表現(xiàn)出心臟收縮功能受損，左室直徑增大，但心室壁尚未見明顯增厚。到6個月大時，它們心臟的射血分?jǐn)?shù)已降至20%~30%，左心室進(jìn)一步擴(kuò)張。在雌性KO小鼠中也出現(xiàn)類似的收縮功能障礙和心臟擴(kuò)張。
同時，KO小鼠心臟收縮功能障礙與ANP和BNP表達(dá)升高相關(guān)。與對照相比，KO小鼠心臟的炎癥基因在2月齡時未上調(diào)，但在4.5月齡時升高。大多數(shù)KO小鼠在6 ~ 8月齡死亡。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
這些KO小鼠除了心臟病變外，多數(shù)器官大體形態(tài)正常。因此研究人員認(rèn)為，心肌細(xì)胞特異性敲除Rev-erbα/β可導(dǎo)致進(jìn)行性收縮功能障礙，引發(fā)擴(kuò)張型心肌病和致死性心衰。
鑒于Rev-erbα/β與晝夜節(jié)律息息相關(guān)，研究團(tuán)隊下一步對小鼠進(jìn)行了節(jié)律實驗，將小鼠的一天分為靜息期（光照）和活躍期（黑暗）。由于小鼠和人的晝夜節(jié)律相反，因此其靜息期和活躍期分別相當(dāng)于人的夜晚和白天。
研究人員每隔4小時取一次小鼠的心肌組織進(jìn)行測序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)KO小鼠中下調(diào)的差異基因主要在代謝通路中富集，尤其是脂肪酸氧化通路。這說明Rev-erbα/β在心肌能量代謝中占據(jù)著核心地位。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
另一個主要發(fā)現(xiàn)是，KO小鼠心臟中的脂肪酸氧化通路失去了節(jié)律性，表現(xiàn)為持續(xù)性低迷狀態(tài)。但糖代謝通路基因則在小鼠活躍期出現(xiàn)峰值表達(dá)。這可能是因為脂肪酸能量供應(yīng)的限制迫使糖代謝代償性增強(qiáng)。
研究人員猜想，如果脂肪酸氧化受損導(dǎo)致KO小鼠對碳水化合物需求增高，由此導(dǎo)致心力衰竭，則有可能通過提高脂肪酸氧化的能力來減輕其對糖代謝的過度依賴，以此緩解心臟收縮功能障礙。
于是，他們給處于活躍期的小鼠補(bǔ)充高脂肪不含糖的飲食，然而，高脂肪并沒有改善心臟中的能量代謝模式，也沒有改善心功能。這表明，在活躍期增加脂質(zhì)供應(yīng)本身并不能改善KO小鼠的心臟功能障礙。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
于是他們改為在靜息期給小鼠補(bǔ)充高脂肪飲食，相當(dāng)于給人在夜間補(bǔ)充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰島素水平都出現(xiàn)了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化卻得到了恢復(fù)！
這表明，在靜息期為心肌氧化代謝提供更多的脂肪酸，可以部分緩解KO小鼠心臟的受損。當(dāng)然作為一把雙刃劍，這也會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。
由此，研究人員提出了“肥胖悖論”的可能解釋：脂肪酸代謝障礙在心衰的發(fā)生中起著推波助瀾的作用。肥胖者在靜息時能為心臟提供更多的脂肪酸，這可以改善心臟的脂肪酸代謝，進(jìn)而部分緩解心臟受損。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
對于這項研究，研究團(tuán)隊認(rèn)為其意義在于揭示了心臟晝夜節(jié)律在心衰中的重要作用，也為“肥胖悖論”提供了可能的解釋。但這并不意味著提倡大家增重或是夜間大量進(jìn)食，而是提示臨床在心衰治療中要格外關(guān)注給藥窗口期。
或許夜間給予藥物改善脂肪酸代謝會是心衰的另一個治療的希望。更重要的是，這項研究讓我們意識到生物節(jié)律在醫(yī)療中需要被更加重視，但目前，這恰恰容易被臨床所忽視。
參考文獻(xiàn)：
Shiyang Song, et al. Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox. Circulation. 2022. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
撰文 | 官水木
編輯 | Swagpp
來源｜梅斯醫(yī)學(xué)
