該團隊在《Circulation》雜志上報道說，心肌細胞中的Rev-erbα/β介導了一種正常的代謝節(jié)奏，使細胞在動物休息時間(小鼠的白天)更喜歡將脂質(zhì)作為能量來源。去除Rev-erbα/β會破壞這種節(jié)律，降低心肌細胞在靜息時間利用脂質(zhì)的能力，導致進行性擴張性心肌病和致命的心衰。
Zheng Sun博士
晝夜節(jié)律以24小時為一個周期自然變化，擾亂晝夜節(jié)律與心臟病有關(guān)，但尚不清楚它是如何導致心臟病的。貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)的一個研究團隊和合作機構(gòu)在動物模型和人類患者中研究了Rev-erbα/β蛋白的功能，這是晝夜節(jié)律鐘的關(guān)鍵組成部分。
該團隊在《Circulation》雜志上報道說，心肌細胞中的Rev-erbα/β介導了一種正常的代謝節(jié)奏，使細胞在動物休息時間(小鼠的白天)更喜歡將脂質(zhì)作為能量來源。去除Rev-erbα/β會破壞這種節(jié)律，降低心肌細胞在靜息時間利用脂質(zhì)的能力，導致進行性擴張性心肌病和致命的心衰。
“我們研究了Rev-erbα/β基因是如何通過特異性敲除小鼠心肌細胞來影響心臟代謝的，”聯(lián)合通訊作者Zheng Sun博士說，他是貝勒大學內(nèi)分泌學、糖尿病和代謝以及分子和細胞生物學的醫(yī)學副教授?！叭狈@種基因會導致進行性心臟損傷，最終導致心力衰竭。”
為了了解Rev-erbα/β是如何介導其作用的，研究小組分析了清醒和睡眠期間的基因和蛋白表達，以及一組全面的代謝物和脂質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)Rev-erbα/β基因僅在睡眠時間內(nèi)高度表達，其活性與脂肪和糖代謝有關(guān)。
“心臟對不同的能量來源有不同的反應，這取決于一天中的不同時間，”聯(lián)合通訊作者Lilei Zhang博士解釋說?！霸谛菹㈦A段，人類是在晚上，而小鼠是在白天，心臟利用脂肪釋放的脂肪酸作為主要的能量來源。在活躍的階段，也就是人類白天和小鼠晚上，心臟對飲食中的碳水化合物有一定的抵抗力。我們發(fā)現(xiàn)，如果沒有Rev-erbα/β，心臟會有代謝缺陷，在休息時限制脂肪酸的使用，而在活動階段會過度使用糖?！?/span>
“我們懷疑，當Rev-erbα/β敲除心臟在休息階段不能有效燃燒脂肪酸時，它們就沒有足夠的能量跳動。能量缺乏可能會導致心臟的變化，從而導致進行性擴張性心肌病，”Sun博士說。
為了驗證這一假設(shè)，研究人員確定，恢復脂肪酸的使用是否會改善這種情況。
“我們知道脂肪酸的使用可以由脂質(zhì)感應代謝途徑控制。我們假設(shè)，如果我們給Rev-erbα/β基因敲除的小鼠喂食更多的脂質(zhì)，也許脂質(zhì)感知途徑會被激活，從而消除缺陷，從而心臟能夠從脂質(zhì)中獲得能量，”Sun博士解釋說。
研究人員給Rev-erbα/β基因敲除的小鼠喂食兩種高脂肪食物中的一種。一種飲食主要是高脂肪。另一種是高脂肪/高蔗糖飲食，類似于促進肥胖和胰島素抵抗的人類飲食?！案咧?高蔗糖飲食在一定程度上緩解了心臟缺陷，但高脂肪飲食沒有，”Sun說。
“這些發(fā)現(xiàn)支持了代謝缺陷，阻止心臟細胞使用脂肪酸作為燃料，是導致我們在Rev-erbα/β敲除小鼠中看到的大多數(shù)心臟功能障礙。重要的是，我們還表明，糾正代謝缺陷有助于改善病情?！?/span>
肥胖悖論和時間療法的臨床意義
“這項工作有三個臨床意義，”Sun說。首先，我們分析了接受心臟移植的擴張型心肌病患者心臟組織的分子時鐘功能，以探索時鐘功能是否與人類心臟擴張的嚴重程度相關(guān)。在一天的不同時間采集組織樣本，計算晝夜節(jié)律基因Rev-erbα/β和Bmal1的基因表達比例，從而得出時間型。我們發(fā)現(xiàn)心臟時型與心臟擴張的嚴重程度相關(guān)?！?/span>
“第二個暗示是肥胖和胰島素抵抗，眾所周知的心力衰竭的臨床危險因素，可以自相矛盾地保護心力衰竭，在一定的時間窗口內(nèi)，可能是通過在休息階段提供脂肪酸，”Sun說。
最后，研究人員探索了通過藥物控制脂肪酸和糖代謝來改善病情的可能性。他們發(fā)現(xiàn)，雖然藥物可以幫助恢復改變的代謝途徑，但重要的是，給藥要與相應代謝途徑的內(nèi)部晝夜節(jié)律保持一致。如果給藥的路徑與他們想要恢復的路徑不同步，治療并不能改善心臟狀況?！?/span>
這些發(fā)現(xiàn)突出了時間療法的重要性，即根據(jù)晝夜節(jié)律安排藥物治療，不僅在這項研究中如此，對許多其他藥物也是如此。
Zhang說:“在美國開得最多的100種藥物中，至少有一半的藥物有一個與晝夜節(jié)律有關(guān)的目標。這表明，這些藥物要想有效，需要在特定的時間內(nèi)服用。不幸的是，事實并非如此。我們想強調(diào)的是，在安排用藥時將晝夜節(jié)律考慮在內(nèi)的重要性?！?/span>
參考文獻
Chronotype Myocardial Rev-erb-mediated diurnal metabolic rhythm and obesity paradox
