腹型肥胖又稱為中心型肥胖，是指脂肪在腹部的特別堆積。腹部肥胖比其他類型的肥胖更加危險，容易誘發(fā)高血壓、心臟病、脂肪肝和II型糖尿病等疾病。其中最主要的原因是內(nèi)臟脂肪的增加?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)表明：內(nèi)臟脂肪不僅會加速認(rèn)知功能衰退，還會促進(jìn)正常的上皮細(xì)胞發(fā)生癌變，甚至與肺癌患者術(shù)后生存時間縮短有關(guān)。而且，內(nèi)臟脂肪不僅容易長，還特別不容易減。所以了解內(nèi)臟脂肪分解機(jī)制，“定點清除”腹部脂肪，是科學(xué)家需要解決的難題。
近日，葡萄牙里斯本大學(xué)HenriqueVeiga-Fernandes團(tuán)隊在國際一流學(xué)術(shù)期刊《Nature》上在線發(fā)表了篇為“Neuro-mesenchymalunits control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit”的文章，揭示了神經(jīng)-間質(zhì)單元通過腦-脂肪細(xì)胞回路來調(diào)控肥胖。這是首次發(fā)現(xiàn)的大腦通過免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)脂肪燃燒的通路。
文獻(xiàn)DOI:10.1038/s41586-021-03830-7
2型先天淋巴細(xì)胞（ILC2s）是已被證實的內(nèi)臟脂肪組織代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究團(tuán)隊首先對小鼠主要的白色內(nèi)臟脂肪庫——性腺脂肪組織(GAT)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)GAT中確實存在密集的交感神經(jīng)元纖維網(wǎng)絡(luò)。并且，選擇性消除交感神經(jīng)元會導(dǎo)致ILC2的活性受損。單獨激活交感神經(jīng)β2-腎上腺素能受體可導(dǎo)致ILC2功能的增加。這說明神經(jīng)系統(tǒng)與先天性免疫細(xì)胞ILC2的關(guān)系密切，而且其相互作用與β2-腎上腺素能受體有關(guān)。但意外的是，研究人員刪除小鼠淋巴細(xì)胞中編碼β2-腎上腺素能受體的基因Adrb2后，免疫細(xì)胞ILC2并沒有受到影響。
圖注：神經(jīng)系統(tǒng)與先天性免疫細(xì)胞ILC2相互影響
基于上述的結(jié)果，研究團(tuán)隊假設(shè)交感神經(jīng)元不是直接與免疫細(xì)胞ILC2作用，而是通過另一種可以表達(dá)β2腎上腺素能受體的“物質(zhì)”。隨后，研究人員對小鼠脂肪組織中的細(xì)胞進(jìn)行全基因組分析，找到了間充質(zhì)細(xì)胞（MSCs），實驗表明，交感神經(jīng)通過與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞ILC2。隨后的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)末梢可以通過β2-腎上腺素能受體作用于鄰近的脂肪間充質(zhì)細(xì)胞，控制膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的表達(dá)和性腺脂肪中ILC2s的活性。
圖注：交感神經(jīng)信號協(xié)調(diào)間充質(zhì)來源的GDNF和先天2型細(xì)胞因子
最后，研究人員并沒有逐步于此，還繼續(xù)追蹤了交感神經(jīng)元在最高指揮中心大腦的“總部”位置。通過熒光標(biāo)記方法追蹤GAT神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)GAT以多突觸方式連接下丘腦室旁核(PVH)。實驗表明，切除PVH組ILC2功能受損，GDNF表達(dá)也下降，反向激活大腦神經(jīng)元，則可導(dǎo)致GDNF和ILC2的功能增加。
圖注：實驗機(jī)制圖
至此，一個完整的神經(jīng)-免疫回路就展現(xiàn)在世人面前。研究團(tuán)隊最終確定了一個神經(jīng)間充質(zhì)單位，它將來自長程神經(jīng)元回路的信號轉(zhuǎn)化為脂肪駐留的ILC2功能，從而調(diào)節(jié)宿主的代謝和肥胖。這不僅為臨床治療內(nèi)臟脂肪，實現(xiàn)治療代謝類疾病帶來潛在靶點以外，還有助于我們理解異常的神經(jīng)元和免疫功能與人類肥胖和代謝紊亂之間的關(guān)系。
參考資料：
[1]https://www-nature-com-s.nudtproxy.yitlink.com/articles/s41586-021-04003-2
[2]https://www-nature-com-s.nudtproxy.yitlink.com/articles/d41586-021-02639-8
