▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了一篇有關(guān)艾滋病的重磅論文。由美國(guó)拉根研究所（Ragon Institute）的免疫學(xué)家Xu Yu教授領(lǐng)銜，科學(xué)家們揭示了一組HIV感染者如何實(shí)現(xiàn)在未用抗病毒藥物的情況下，自發(fā)控制體內(nèi)病毒復(fù)制。更有一例罕見(jiàn)的無(wú)藥控制者，似乎實(shí)現(xiàn)了HIV的清除性治愈（sterilizing cure）。這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⑺⑿氯祟?lèi)對(duì)抗艾滋病的歷史。在人類(lèi)認(rèn)識(shí)艾滋病之初，這種疾病曾是無(wú)藥可救的絕癥。短短三十多年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HIV抗病毒治療取得了巨大成就，把艾滋病變成可控的慢性疾病。對(duì)于HIV感染者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），可以控制病毒復(fù)制，讓體內(nèi)的病毒載量降低到檢測(cè)不出的水平，把實(shí)質(zhì)感染率降到0。令人稱(chēng)奇的是，臨床上發(fā)現(xiàn)少數(shù)HIV感染者，未接受ART藥物，就能以某種未知的方式自發(fā)控制病毒復(fù)制。他們被稱(chēng)為“精英控制者”（elite controllers），在HIV-1感染者中的比例不到0.5%。這些HIV感染者是如何獲得了獨(dú)特的防御能力的？從精英控制者身上，研究人員希望能為99.5%的HIV感染者找到更好的治療方法。此次，Yu教授與同事們利用基因組測(cè)序，在潛伏病毒中找出了線索。▲本研究的通訊作者Xu Yu教授（圖片來(lái)源：Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard）
長(zhǎng)期潛伏正是HIV的狡猾之處，也是目前ART療法難以根治艾滋病的主要障礙。具體來(lái)說(shuō)，HIV在感染者體內(nèi)的一些細(xì)胞中，會(huì)把自己的遺傳信息插入人類(lèi)的基因組，成為所謂的“前病毒”。這些前病毒不生產(chǎn)自己的病毒蛋白，也就不會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別出來(lái)。它們“沉默”地等待著合適的“激活”時(shí)機(jī)，然后再次大量復(fù)制。而被潛伏感染的宿主細(xì)胞則成為了病毒儲(chǔ)存庫(kù)，通過(guò)克隆增殖，長(zhǎng)期存在于體內(nèi)。▲活躍的HIV-1病毒（綠色）正源源不斷從培養(yǎng)的免疫細(xì)胞中冒出（圖片來(lái)源：Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain]）在上述精英控制者的體內(nèi)，科學(xué)家們同樣找到了潛伏的前病毒和具備復(fù)制能力的病毒儲(chǔ)存庫(kù)。為找出他們的潛伏病毒儲(chǔ)存庫(kù)有什么不同于一般HIV感染者的特點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)長(zhǎng)期隨訪的64名精英控制者和41名接受ART治療的感染者展開(kāi)分析。通過(guò)比較細(xì)胞中的前病毒序列，研究人員發(fā)現(xiàn)，精英控制者細(xì)胞中的前病毒從數(shù)量上來(lái)看，顯著低于ART治療者。然而，在精英控制者的細(xì)胞中，卻有較大比例的前病毒序列是基因完整的，這意味著它們具有產(chǎn)生感染性病毒顆粒的潛力。▲精英控制者的細(xì)胞內(nèi)，前病毒數(shù)量顯著低于ART治療者，但完整基因序列的前病毒比例更高（圖片來(lái)源：參考資料[1]）利用染色體整合位點(diǎn)分析，研究者進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，病毒的插入位置有顯著差異。在精英控制者的細(xì)胞中，完整的前病毒序列被整合到人類(lèi)DNA的非蛋白編碼區(qū)域或19號(hào)染色體上的KRAB-ZNF基因中。而這些區(qū)域由緊密包裝的DNA（稱(chēng)為異染色質(zhì)）組成，通常不利于HIV-1整合。此外，整合位點(diǎn)往往離宿主基因組轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)更遠(yuǎn)。這些特點(diǎn)意味著病毒的轉(zhuǎn)錄受到抑制，處于深度的潛伏（休眠）狀態(tài)。研究人員認(rèn)為，從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，“前病毒的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征與對(duì)HIV的天然控制能力有關(guān)；潛伏病毒儲(chǔ)存庫(kù)的質(zhì)量而非數(shù)量，可能是功能性治愈HIV感染的重要區(qū)別特征”。▲對(duì)2名精英控制者分離出的全部HIV-1前病毒序列進(jìn)行的分析結(jié)果顯示，有1名（EC2）沒(méi)有檢測(cè)出任何完整的前病毒序列（圖片來(lái)源：參考資料[1]）引人注目的是，在研究人員分析的精英控制者中，有一例在超過(guò)23年的隨訪中未用ART進(jìn)行控制。而研究人員對(duì)其15億多個(gè)外周血單核細(xì)胞進(jìn)行檢查后，盡管發(fā)現(xiàn)19種有缺陷的原病毒，但沒(méi)有檢測(cè)到任何完整的前病毒序列。研究人員指出，在已有的記錄中，經(jīng)過(guò)如此大量細(xì)胞分析，仍然沒(méi)有在基因組中發(fā)現(xiàn)完整前病毒序列的案例，目前只有一例，就是12年前出現(xiàn)的“柏林患者”。那名患者在接受了CCR5Δ322純和供體的造血干細(xì)胞移植后，HIV感染進(jìn)入持續(xù)緩解，被認(rèn)為是首位治愈的艾滋病患者。而此次，HIV清除效果看起來(lái)“自行”在這名精英控制者身上實(shí)現(xiàn)了。研究人員在論文中謹(jǐn)慎地表示，“盡管科學(xué)發(fā)現(xiàn)的邏輯讓我們無(wú)法確認(rèn)這名精英控制者已通過(guò)天然免疫介導(dǎo)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)了HIV感染的清除性治愈，但需要指出的是，我們使用了一系列互補(bǔ)的、高靈敏度的檢測(cè)技術(shù)分析了大量細(xì)胞，仍未能證偽這種假設(shè)。”這一極為罕見(jiàn)的案例，讓我們看到了人類(lèi)對(duì)抗HIV感染的一種新可能。[1] Chenyang Jiang et al., (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8[2] HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus Nicolas Chomont (2020) Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7
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