第二章 甲狀腺疾病
第六節(jié) 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎
一、概述
慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chroniclymphocytic thyroiditis,CLT）, 是由Hashimoto于1912年首先報告并描述的, 又稱橋本病(Hashimoto disease，HD)或橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)，屬于自身免疫性甲狀腺疾?。?span lang="EN-US">autoimmune thyroid diseases，AITDs）, 是最常見的器官特異性自身免疫性疾病之一。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎由于其甲狀腺組織中有大量淋巴細胞浸潤,因此也稱為沒自身免疫性甲狀腺炎（chronic autoimmunethyroiditis,CAT）。
（一）分類
慢性淋巴細胞性甲狀腺炎包括橋本甲狀腺炎和萎縮性甲狀腺炎（atrophicthyroiditis,AT）兩個臨床類型。二者有相同的甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能的變化，但前者甲狀腺腫大，后者甲狀腺萎縮，有認為AT是HT的終末期,也有認為是兩種獨立的疾病，臨床上以HT最常見。本病的發(fā)病近年有上升趨勢,且可合并甲狀腺癌或惡性淋巴瘤,臨床上必須引起重視。也有認為無痛性甲狀腺炎（painless thyroiditis）和產(chǎn)后甲狀腺炎（postpartum thyroiditis,PPT）也屬于CAT范疇。國外學者將自身免疫性甲狀腺炎分為三型（見表2-7-1），本章重點介紹HT。
| 分型 | 特點 | |
| 1型自身免疫性甲狀腺炎（橋本病1型） | 1A 有甲狀腺腫 | 甲狀腺功能正常TSH水平正常，常有抗Tg和TPO抗體存在。 |
| 1B 無甲狀腺腫 | ||
| 2型自身免疫性甲狀腺炎（橋本病2型） | 2A 有甲狀腺腫（經(jīng)典的橋本?。?/span> | 持續(xù)存在甲減TSH水平升高，常有抗Tg和TPO抗體存在，一些2B型伴有阻斷型TSH受體抗體存在。 |
| 2B 無甲狀腺腫（原發(fā)性粘液性水腫，萎縮性甲狀腺炎） | ||
| 2C 暫時加重的甲狀腺炎 | 可能開始表現(xiàn)為暫時的甲狀腺毒癥（血清甲狀腺激素升高伴有甲狀腺攝碘率減低），然后經(jīng)常出現(xiàn)暫時性甲減。但是病人也可表現(xiàn)為暫時性甲減而沒有之前的甲狀腺毒癥。抗Tg和TPO抗體存在。如產(chǎn)后甲狀腺炎。 | |
| 3型自身免疫性甲狀腺炎 （Graves?。?/span> | 3A甲狀腺功能亢進的Graves病 | 甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能正常TSH被抑制，有刺激型TSH受體抗體存在，抗Tg和TPO抗體也常存在。 |
| 3B甲狀腺功能正常的Graves病 | ||
| 3C甲狀腺功能減低的Graves病 | 眼病伴有甲狀腺功能減低，有診斷水平的刺激型或阻斷型TSH受體抗體可被發(fā)現(xiàn)，常有抗Tg和TPO抗體存在。 | |
TSH,促甲狀腺激素thyroid-stimulatinghormone； Tg,甲狀腺球蛋白；thyroglobulin;TPO,甲狀腺過氧化物酶thyroid peroxidase.
表2-7-1 自身免疫性甲狀腺炎的分類
（二）流行病學
慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是導致甲減的最常見病因，大約每年有5%患有HT的甲狀腺功能正常的患者發(fā)展為甲減。本病主要發(fā)生在女性，女性是男性的15～20倍，各年齡均可發(fā)病，但以30～50歲多見。產(chǎn)后婦女更易發(fā)生。CLT也是兒童散發(fā)甲狀腺腫大的最常見原因。美國和日本中小學生中約有1.5 %患有本病,說明HT不是中老年人才有的疾病。根據(jù)美國Mayo Clinic資料,HT發(fā)病率在1935～1944年為每年每10萬人口有6.5人發(fā)病,近年則為每年每10萬人口有150人發(fā)病,增加了20多倍,故HT在美國是最常見的一類甲狀腺疾病。我國HT發(fā)病率尚不清楚,有資料表明HT可占甲狀腺疾病的22.5%。
（三）病因和發(fā)病機制
慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病, 其發(fā)病機制尚未徹底闡明。目前認為其屬于多基因遺傳病。
1. 遺傳因素 家族性聚集現(xiàn)象及單卵雙胞胎疾病共顯率明顯高于雙卵雙胞胎的現(xiàn)象, 提示遺傳因素在AITD 致病作用中起重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)HT存在許多易感基因和某些保護基因。
HT的遺傳易感性與HLA復合體某些等位基因密切相關，尤其是HLA-Ⅱ類抗原具有多態(tài)性的某些等位基因。HLA基因部分決定遺傳易感性，但這種作用不強，而且此種因素與不同的群體（人種、地區(qū)）之間存在一定關系?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn), HT分別與HLA-DR3 ( 匈牙利,英國)、HLA-DR4 (荷蘭)、DRw53, DRw9 (日本)、Bw46,DR9 (中國)、DQA1*0301,DQ*0201和DRw53 (黃種人) 等基因位點相關聯(lián)。國內(nèi)學者證實HLA-DR9、DRB1*0301、DQA1*0301、DQA1*0501可能是HT發(fā)病的易感基因；DQA1*0201、DQB1*0602可能是其保護性基因。另外，CTLA-4、維生素D受體(VDR)基因等基因可能也與HT的發(fā)病有關。
2.環(huán)境因素 近來研究發(fā)現(xiàn)高碘攝入是HT發(fā)病的一個重要因素。適碘和高碘地區(qū)HT的發(fā)病率高于低碘地區(qū),攝碘量低的國家HT亦較少見。Bagchi]研究證明高碘首先導致甲狀腺上皮細胞損傷,以后再致免疫性損傷而誘發(fā)HT。高碘可引起甲狀腺內(nèi)碘有機化障礙,而形成過量自由基使甲狀腺細胞破壞所致。攝碘量過多可使隱性HT轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性HT ;并可促進HT甲減的發(fā)生。安全劑量范圍內(nèi)供碘是當前值得重視的問題。我們的研究發(fā)現(xiàn)易感HLA等位基因和碘攝入量增多對HT的發(fā)生發(fā)展可能有正協(xié)同作用, 即表達HT易感等位基因者，在碘的攝入量正?；蛏栽黾訒r，可能誘發(fā)GD或HT發(fā)病。另外，腸道病原中的Yersinia細菌的小腸結(jié)腸感染、應激、情緒、吸煙可能與本病的發(fā)生也有關系。
3.自身免疫因素 遺傳特異的甲狀腺抑制T 細胞功能異常是本病基本病因; HT與Grave 病(GD)有共同的免疫學異常特征。實驗證實各種細胞因子(cytokine ,CK) 在異常背景下,環(huán)境因素能增強甲狀腺濾泡、淋巴細胞等免疫細胞的活性,激活CK有關DNA 結(jié)合蛋白,導致CK基因表達,促使甲狀腺成為自毀性靶器官。通過CK與免疫細胞共同作用導致HT與GD 的發(fā)生。甲狀腺內(nèi)緣何發(fā)生自身免疫反應,其確切機理尚不明,但免疫反應所致組織損傷的機理可能與下列因素有關①以Fas為介導的細胞凋亡；②細胞損傷性T細胞的攻擊；③細胞損傷性T細胞的攻擊；④抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)。
二、診斷思路
（一）臨床特點
HT為甲狀腺炎中最常見的臨床類型，90%以上發(fā)生于女性。不少本病患者臨床癥狀缺如，體檢時的異常發(fā)現(xiàn)也不多。
1.HT 典型的臨床特點 本病發(fā)展緩慢,病程較長,早期可無癥狀,當出現(xiàn)甲狀腺腫時,平均病程已達2～4年。最常見癥狀為全身乏力, 常有咽部不適感，10%～20%病人有頸部局部壓迫感或甲狀腺區(qū)隱痛,偶爾有輕壓痛。甲狀腺多為雙側(cè)彌漫性腫大,峽部及錐狀葉常同時增大,一般呈對稱型,也可單側(cè)性腫大。腫大可輕度至重度，多數(shù)中度腫大,但很少出現(xiàn)壓迫頸部所致的呼吸和吞咽困難。觸診甲狀腺質(zhì)地堅韌, 韌如橡皮樣，表面可光滑或細沙粒狀,也可呈大小不等的結(jié)節(jié)狀,一般與周圍組織無粘連,吞咽運動時可上下移動。質(zhì)地堅韌的甲狀腺中度腫大是HT最常見最突出的首發(fā)臨床表現(xiàn)。甲狀腺功能一般正常,有1/4病人表現(xiàn)為甲狀腺功能輕度亢進或降低,這些病人早期往往有輕度甲亢,如病程遷延,數(shù)年后可出現(xiàn)甲減。表現(xiàn)為HT樣甲狀腺腫伴甲亢者，稱為橋本甲狀腺毒癥（Hashitoxicosis）。AT的首發(fā)癥狀是甲減。少數(shù)病例也可伴浸潤性突眼。
2.特殊臨床表現(xiàn) 值得注意的是,HT 的臨床表現(xiàn)往往并不典型,或與其它甲狀腺疾病或自身免疫性疾病合并存在,其特殊典型表現(xiàn)有:
（1）橋本甲亢: 是指HT臨床上有甲亢表現(xiàn)，即Graves 病和HT 合并存在,也可相互轉(zhuǎn)化,病人可有典型甲亢的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果。其原因可能與自身免疫性甲狀腺炎使甲狀腺破壞，甲狀腺激素（TH）的釋放增多有關，也可因存在有TSAb，刺激尚未受到自身免疫炎癥破壞的腺體組織，使TH增加。但由于腺體組織的不斷被破壞，或由于TSH阻斷性抗體的影響，最終甲狀腺功能是減低的。
（2）橋本假性甲亢或橋本一過性甲亢：可能因炎癥破壞了正常甲狀腺濾泡上皮，使原貯存的TH漏入血循環(huán)有關。甲亢癥狀可短期內(nèi)消失、不需抗甲狀腺藥物ATD治療，或?qū)ΠY給小量普萘洛爾（心得安）即可。
（3）兒童型: 約占兒童甲狀腺腫40%以上，多見于9～13歲，5歲以下罕見。往往甲狀腺功能正常。同成人相比，兒童HT甲狀腺質(zhì)韌硬如橡皮者較成人為少，伴結(jié)節(jié)較少；TPOAb和TgAb 滴度較成人為低，TPOAb及TgAb陰性病例較成人多見；病理類型以淋巴細胞型多見；易誤診為非毒性或青春期甲狀腺腫。往往無全身及其它局部癥狀,出現(xiàn)甲減的病人可影響生長發(fā)育。
（4）伴發(fā)甲狀腺腫瘤型: 常表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié), 質(zhì)硬,TPOAb和TgAb 滴度較高,病理學顯示結(jié)節(jié)部分為甲狀腺瘤或癌,周圍部分為HT 。Gyory報道2818例甲狀腺手術患者，其中118例（4.2%）為HT，HT合并腫瘤為14例（11.8%），其中9例為乳頭狀癌，2例為濾泡狀癌，1例為間變癌，2例為非何杰金氏淋巴瘤。HT合并甲狀腺髓樣癌的文獻報道很少。因此在下列情況應想到HT合并癌或淋巴瘤的可能需作穿刺或手術活檢：①甲狀腺疼痛明顯，TH治療和一般對癥處理無效；②TH治療后甲狀腺不見縮小反而增大；③甲狀腺腫大伴鄰近淋巴腫大或有壓迫癥狀；④腺內(nèi)有冷結(jié)節(jié)，不對稱、質(zhì)硬，單個者。
（5）伴發(fā)其它自身免疫性疾病: HT 伴發(fā)Addison病、1型糖尿病、性腺功能減退癥。也可伴發(fā)惡性貧血、特發(fā)性甲狀旁腺功能減低、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。
（6）橋本腦炎：本病嚴重而且罕見，其病因有爭論但肯定與自身免疫有關，其最具特征性改變是高滴度抗甲狀腺抗體，特別是TPOAb。Canton觀察了3例橋本腦炎患者，其中一例同時合并有GD，本病對糖皮質(zhì)激素治療效果很好。
(二)實驗室檢查和特殊檢查
1. 甲狀腺功能 多數(shù)HT患者甲狀腺功能正常，約20%患者有甲減表現(xiàn)，有甲亢表現(xiàn)者不到5%。本病為慢性進行性，最終隨甲狀腺破壞而出現(xiàn)甲減。本病進展為甲減的速度同下列因素相關：①女性比男性進展快，女性進展速度是男性的5倍；②45歲以后進展快；③最初甲狀腺抗體滴度高預示進展快；④最初TSH升高者進展快。另有報道亞臨床型甲減的HT，如TSH＞20μU/ml，每年有25%進展到臨床甲減，而TSH輕度升高者可以恢復正常。
2. 抗體測定
（1）抗甲狀腺抗體:抗甲狀腺抗體測定對診斷本病有特殊意義。大多數(shù)病人血中TgAb及TPOAb滴度明顯升高，可持續(xù)較長時間，甚至可達數(shù)年或十多年。目前認為診斷橋本甲狀腺炎，血清TPOAb測定優(yōu)于TgAb測定，如進行兩種抗體聯(lián)合測定，其診斷價值增高。
（2）TSBAb或TBII：在10%的HT及20%的AT患者血循環(huán)中存在。
3. 甲狀腺B超 甲狀腺彌漫性腫或結(jié)節(jié)性腫,回聲不均勻,常見低回聲,表現(xiàn)為各種由小(增生) 到大(甲狀腺腫) 的顆粒狀物或散在的結(jié)節(jié)狀物,腺體表面不規(guī)則。
4. 甲狀腺核素掃描 常顯示甲狀腺增大但攝碘減少，核素分布不均, 為不規(guī)則的稀疏與濃集區(qū)，邊界不清。如有較大結(jié)節(jié)可呈冷結(jié)節(jié)表現(xiàn)。甲狀腺顯像在本病中無特異性。
5. 甲狀腺細針穿刺抽吸細胞學檢查(FNAC) FNAC方法簡便,有助于在術前作出確定診斷，避免誤診手術，在國外已廣泛開展，是甲狀腺疾病確診率最高的診斷方法。國外資料顯示與術后病檢符合率達95 %以上,并代替同位素掃描,作首選檢查方法。國內(nèi)此項檢查開展尚不普遍，主要用于臨床上可疑的病人和并發(fā)腫瘤者。橋本甲狀腺炎鏡下由上皮細胞和炎性細胞構(gòu)成。炎性細胞主要為淋巴細胞、漿細胞等。濾泡細胞團片排列,有較大的多形性。濾泡細胞嗜酸性變( Hürthle 細胞) 為本病濾泡細胞較特征性的改變,濾泡細胞胞漿較寬,HE 染色呈鮮艷的紅色，背景散在淋巴細胞。纖維化病變明顯時也可呈干抽。
FNAC 診斷HT 的標準:①濾泡上皮細胞多形性；②腺上皮細胞間有豐富的或中度的淋巴細胞浸潤,以成熟淋巴細胞為主,少量未成熟細胞；③有的有嗜酸性濾泡細胞(Hürthle cell) 、漿細胞和網(wǎng)狀細胞等。
6.其它檢查
（1）甲狀腺131 I 攝取率：可低于正常也可高于正常,多數(shù)病人在正常水平。
（2）過氯酸鉀排泌試驗：60%患者陽性。
（三）診斷流程及診斷標準
典型的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎病例診斷并不困難，臨床不典型病例容易漏診或誤診。國內(nèi)1995～1998年的5篇外科文獻報道HT278例，術前誤診率分別在75 %～100%,平均85%以上。Fisher1975年提出5 項指標診斷方案,即①甲狀腺彌漫性腫大,質(zhì)堅韌,表面不平或有結(jié)節(jié)。②TgAb或TPOAb陽性。③TSH 升高。④甲狀腺掃描有不規(guī)則濃聚或稀疏。⑤過氯酸鉀排泌試驗陽性。5 項中有2 項者可擬診為HT ,具有4 項者可確診。自20年代以來相繼提出數(shù)種HT診斷條件或標準,如Fisher 標準、森田陸標準、Peter標準等,以及最近的白耀4條診斷條件,內(nèi)容均大同小異。它們相同的主要兩條是彌漫性堅硬的甲狀腺腫大和自身抗體陽性,藉此70 %～80 %可獲確診;典型者也無需作活檢。但應注意約10 %HT病人血清TgAb或TPOAb可呈陰性,而1%～10%的正常人可呈陽性;部分GD病人亦呈陽性。自身抗體對診斷HT只有相對專一性,應警惕假陽性和假陰性可能。其它血清免疫學研究成果如白介素4 (IL-4)等尚未能在臨床上普及，診斷中應靈活掌握這些標準。
臨床上可根據(jù)以下幾條確立診斷：①甲狀腺腫大、韌、有時峽部大或不對稱、或伴結(jié)節(jié)均應疑為本病。②凡患者具有典型的臨床表現(xiàn)，只要血中TgAb或TPOAb陽性，就可診斷。③臨床表現(xiàn)不典型者，需要有高滴度的抗甲狀腺抗體測定結(jié)果才能診斷，即兩種抗體用放免法測定時，連續(xù)2次結(jié)果大于或等于60%以上。④同時有甲亢表現(xiàn)者，上述高滴度的抗體持續(xù)存在半年以上。⑤一般來說，采用血中抗甲狀腺抗體測定多能幫助診斷，但有些病人需要多次檢測才能檢出抗體滴度增高，還有的病人抗甲狀腺抗體滴度始終不高，因此，必要時考慮作FNAC或手術活檢檢查。甲狀腺穿刺活檢方法簡便，有確診價值。⑥如前所述，超聲檢查對診斷本病有一定意義。
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和/或 和/或
臨床表現(xiàn)典型 臨床表現(xiàn)不典型
TgAb、TPOAb滴度升高 TgAb、TPOAb滴度顯著升高
|
甲減伴
甲狀腺萎縮
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標號 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎診斷流程圖
（四）鑒別診斷
1.Riedel 甲狀腺炎 又稱慢性侵襲性甲狀腺炎（chronicinvasive fibrous thyroiditis），1896年由Riedel首先報道2例而命名，因病變甲狀腺質(zhì)地堅硬如木故又稱為木樣甲狀腺炎。本病罕見，見于30～60歲中老年女性，男女發(fā)病率為1：3。病因不清。呈良性經(jīng)過，進展緩慢，病程數(shù)月到數(shù)年，可自行停止發(fā)展。甲狀腺不同程度的腫大,可為正常輪廓，累及一葉或整個腺體，質(zhì)堅如石、不痛、與皮膚粘連、不隨吞咽活動、周圍淋巴結(jié)不大。甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞被大量纖維組織取代，病變常超出甲狀腺,侵襲周圍組織, 如肌肉、血管、神經(jīng)甚至氣管，產(chǎn)生鄰近器官的壓迫癥狀，如吞咽困難，呼吸困難，聲嘶、喉鳴等。壓迫癥狀與甲狀腺腫大程度不成正比。本病常伴有其他部位纖維化，如縱隔、腹膜后、淚腺、膽囊等纖維化。白細胞計數(shù)、血沉、T3、T4、TSH和131 I攝取率大多正常?？辜谞钕倏贵w陰性或滴度很低。甲狀腺掃描未受累部分正常，受累部位無核素分布。當病變侵犯甲狀腺兩葉時, 甲狀腺組織完全被纖維組織取代后，可發(fā)生甲減。本病確診依賴甲狀腺活檢。
2. 彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves ?。?span lang="EN-US"> HT 與Graves病關系密切,兩者均有自身免疫性抗體,有認為是同一疾病的不同表現(xiàn)。HT 以產(chǎn)生TgAb和TPOAb為主。而Graves 病以產(chǎn)生TSH 受體抗體為主, GD通常腫大的甲狀腺質(zhì)地較軟，抗甲狀腺抗體滴度較低。兩者區(qū)別常較困難，必要時需甲狀腺組織活檢進行鑒別。
3. 甲狀腺癌 文獻報道HT 合并甲狀腺癌的發(fā)生率為11.5 %～17.7 %，因此對HT 病人需長期隨訪，如HT 出現(xiàn)甲狀腺明顯疼痛,增長快,掃描呈冷結(jié)節(jié),頸部淋巴結(jié)腫大,甲狀腺激素治療無效時應作病理活檢。
4. 甲狀腺惡性淋巴瘤 有報道HT并發(fā)惡性淋巴瘤的發(fā)生率為16%～50%。也有認為重度慢性淋巴細胞性甲狀腺炎可向惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)變。多數(shù)甲狀腺惡性淋巴瘤的腫塊增大迅速,頸淋巴結(jié)腫大,很快出現(xiàn)壓迫癥狀,甲狀腺掃描為冷結(jié)節(jié),兩者鑒別并不困難。然而HT合并惡性淋巴瘤,尤其是無腫塊的甲狀腺惡性淋巴瘤的區(qū)別較難,需作病理學檢測。
5.無痛性甲狀腺炎 特征為伴自發(fā)緩解性甲亢,甲狀腺大小正?；蜉p度腫大,可有結(jié)節(jié),甲狀腺無痛,血清T3 、T4 均升高,而甲狀腺131I吸收率常明顯下降,血沉正?；蜉p度升高,半數(shù)病人TGAb、TPOAb滴度低或中度升高,病理檢查為彌漫性或局灶性淋巴細胞性甲狀腺炎改變,但組織纖維化及Hürthle 細胞卻很少見,無肉芽腫變表現(xiàn)。本病為良性自限性疾病,一般2～8個月病情自行緩解。
三、治療措施
標號 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎治療流程圖
（一）治療原則
目前尚無根治的方法, 治療的主要目的是糾正繼發(fā)的甲狀腺功能異常和縮小顯著腫大的甲狀腺。一般輕度彌漫性甲狀腺腫又無明顯壓迫癥狀,不伴有甲狀腺功能異常者勿需特殊治療,可隨診觀察,暫不治療。對甲狀腺腫大明顯并伴有壓迫癥狀者，采用L-T4制劑治療可減輕甲狀腺腫；如有甲減者，則需采用TH替代治療。一般對HT不宜手術治療,不適當?shù)那谐龑⒋偈辜谞钕俟δ軠p退提前發(fā)生。但為明確診斷(惡性)或減輕壓迫癥狀,臨床上需采用手術治療，如施行甲狀腺峽部、部分或次全切除。若HT 合并甲狀腺癌或惡性淋巴瘤則行根治性手術。
（二）內(nèi)科治療
1.HT并甲減者 長期以甲狀腺片或L-T4替代治療。一般從小劑量開始，干甲狀腺片40～60mg/d，或L-T4 50～100μg/d，逐漸增量分別至120～180mg/d或100～200μg/d，直到腺體開始縮小，TSH水平降至正常。因人而異逐漸調(diào)整到維持量。老年或有缺血性心臟病者，L-T4從12.5～25μg/d較小劑量用起，增加劑量應緩慢，間隔4周，以便TSH在變動劑量后能達到一個穩(wěn)定濃度。妊娠期患者應增加L-T4劑量25%～50%。
2.HT有亞臨床型甲減者 治療同上，劑量宜小，甲狀腺功能恢復后T4減量或停用。
3.橋本甲亢（hashitoxicosis） 應按GD治療，可以給以硫脲類或咪唑類藥物抗甲狀腺藥物，一般劑量宜小，避免出現(xiàn)甲減；一般不用131I治療及手術治療；同時給以β-受體阻滯劑心得安等來控制GD期癥狀。一過性甲亢者，甲亢為癥狀性，給以β-受體阻滯劑對癥處理即可。
盡管本病為器官特異性的自身免疫性疾病，因為用藥后的不良反應以及停藥后易再發(fā)等原因，一般不用糖皮質(zhì)激素治療。當亞急性起病、甲狀腺疼痛、腫大明顯時，可加用潑尼松（強的松）20～30mg/d，好轉(zhuǎn)后逐漸減量，用藥1～2月。
（三）手術治療
HT的手術治療仍頗有爭議,多數(shù)人認為沒有必要,手術將毀損甲狀腺,導致甲狀腺機能減退。高士俊等認為一葉切除可降低免疫負荷以增強內(nèi)科治療效果,并可取得病理診斷,發(fā)現(xiàn)并發(fā)癌，因此手術治療不能一概排斥,關鍵是嚴格正確掌握手術適應癥：①甲狀腺腫大,有明顯的壓迫癥狀,尤其是藥物治療不能改善者；②臨床上高度懷疑并發(fā)甲狀腺腫瘤或FNAC 提示有癌變者；③甲狀腺疼痛較劇,又不能耐受甲狀腺素治療者；④并發(fā)GD反復發(fā)作,或有進展性GD癥狀者。單純HT病人的甲狀腺切除量應適中,以緩解癥狀為準,盡量多保留些甲狀腺組織。術后均應加強隨訪,定期測定T3 、T4、TSH，多需服用甲狀腺激素對預防和治療可能發(fā)生的甲狀腺機能減退。
(四)中醫(yī)治療
中醫(yī)中藥在HT治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗,有一定的實用價值。近年來由于中醫(yī)藥對HT的良好療效, 也促進了醫(yī)藥界對HT的中藥實驗研究,使中藥治療HT的機理進一步明確。華川等通過實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）小鼠的研究發(fā)現(xiàn)以麻黃、鹿角片、桃仁、防己等組成的“溫癭消”方劑, 能明顯降低EAT小鼠血清中TGA、TPO抗體的水平,提示此方具有抑制體液免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體的作用。
四、預后評價
根據(jù)病情需要，給予充分的TH治療，預后較好。本病病程緩慢，有發(fā)展為甲減的趨勢。病人如有血清學證據(jù)，而甲狀腺功能正常時，應注意每年隨訪復查，及時發(fā)現(xiàn)是否存在甲減。另外，HT患者可合并甲狀腺癌，因此需長期隨診。
業(yè)已證實，HT并非完全不可逆轉(zhuǎn)，部分患者可自行緩解，有不少患者腫大的甲狀腺可以縮小或消失，原來查到的甲狀腺結(jié)節(jié)隨診中消失或縮小，硬韌的甲狀腺可能變軟，不必終身替代治療。影響預后的因素有以下：
（一）年齡
有學者認為，年輕HT患者甲狀腺功能及免疫紊亂易于恢復，可能與機體良好的自我調(diào)節(jié)有關。
（二）遺傳因素
有家族史的HT患者，經(jīng)過一段時間的替代治療后，其甲狀腺功能較無陽性家族史者易于恢復正常，且可保持長期緩解，說明HT陽性家族史可能是患者不需終生替代治療的一項參考指標。
（三）碘攝入
飲食中的含碘量及有無應用含碘藥物也是影響HT預后的一個重要因素。高碘飲食，尤其是在富碘地區(qū)，可促進HT的發(fā)生發(fā)展。含碘藥物如胺碘酮誘發(fā)HT甲減的報道也屢見不鮮。因此，HT患者應嚴格控制碘的攝入量，即可使部分患者的甲狀腺功能恢復正常，又可使甲狀腺炎得到明顯改善。所以，控制碘的攝入可以改善HT的預后。
（四）甲狀腺攝碘率
甲狀腺攝碘率對判斷HT的預后很有意義。高攝碘率的HT，組織學上提示為局灶性甲狀腺炎，甲狀腺內(nèi)存在大量有功能的甲狀腺濾胞，易于恢復正常甲狀腺功能。而HT伴嚴重不可逆甲減者，甲狀腺攝碘率低，這類患者往往需要長期應用甲狀腺激素替代治療。
（五）甲狀腺腫大程度
一般而言，甲狀腺腫大愈明顯，對替代治療的效果愈好，甲狀腺功能愈易于恢復正常，停藥后保持長期緩解的可能愈大。而伴甲狀腺萎縮的HT，常伴有TSBAb,預后相對較差。
（六）甲狀腺抗體
TRAb在HT發(fā)病機理中起重要作用。其兩種亞型TSAb和TSBAb的相互消長決定著HT的甲狀腺功能狀態(tài)，TSBAb陽性的患者，其甲狀腺功能較難恢復；TSBAb陰性則有利于疾病的緩解。另一方面，當患者體內(nèi)同時存在TSAb和TSBAb時，若TSAb滴度升高而TSBAb滴度下降，則患者HT甲減可向甲亢轉(zhuǎn)化。因此，動態(tài)觀察TSAb和TSBAb，有助于預測HT的甲狀腺功能，對其預后判斷具用重要價值。
（七）TSH
觀察HT患者血清TSH水平有助于了解HT預后。研究發(fā)現(xiàn)TSH明顯升高的HT甲減患者，經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，甲狀腺功能易于恢復正常，且可長期維持。而TSH升高不明顯者，HT甲減長期緩解的可能性較小。因此，TSH水平是判斷HT預后的良好指標。
五、最新進展和展望
（一）HT的診斷
近年來一些新的檢查手段也有助于診斷HT：
1. 采用放免法檢測人IL-8(白細胞介素8) 未治療的HT和GD病人中經(jīng)SAC刺激PMBC(外周血單核細胞) 產(chǎn)生IL- 8水平明顯較正常對照組升高。
2. 正電子發(fā)射計算機顯像系統(tǒng)(positron emission tomography ,PET) 利用18- 氟- 氟脫氧葡萄糖(fluorine-18-fluorodeoxyglucose,FDG)進行PET檢查,無創(chuàng)性檢測組織葡萄糖代謝狀況,可用于診斷各種腫瘤。甲狀腺檢查中彌漫性F-18-FDG吸收可提示甲狀腺炎,甲狀腺的淋巴組織系統(tǒng)的活化可能是導致F-18-FDG吸收的原因,但應注意與甲狀腺癌鑒別,因為FDG/PET鑒別甲狀腺惡性腫瘤和HT還比較困難,應結(jié)合臨床其它檢查來鑒別。
（二）HT治療
目前公認的治療HT的方法為甲狀腺激素替代。但是這種方法并不能從病因解決問題,患者需要多次復查甲狀腺功能調(diào)整服用劑量,而且常常需終生服藥,給患者帶來較大的痛苦和心理負擔。近年在免疫治療方面, 許多學者嘗試進行一些從調(diào)節(jié)免疫紊亂的角度處理這一疾病的基礎和臨床研究，在此作一簡單介紹。
1.白細胞介素-10（IL-10） Mignon Godefroy首次發(fā)現(xiàn),注射IL-10能夠使實驗性自身免疫性甲狀腺炎(EAT) 小鼠甲狀腺組織中浸潤的淋巴細胞減少, 血漿甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 的滴度下降,證實對EAT 具有確切的療效。Zhang等直接于甲狀腺內(nèi)注射裝載可表達IL-10 基因的質(zhì)粒,結(jié)果可顯著抑制EAT小鼠甲狀腺內(nèi)的淋巴細胞浸潤,緩解病情；IL-10還可以強烈地抑制樹突細胞(DC)誘導EAT的能力。通過大鼠甲狀腺組織內(nèi)局部注射轉(zhuǎn)染IL-10質(zhì)粒,使甲狀腺濾泡上皮細胞表達IL-10基因能夠清除甲狀腺內(nèi)浸潤的淋巴細胞,降低自身抗體水平和針對抗原反應的T淋巴細胞增殖反應。
2.干擾素 張景義等使用安福隆(干擾素α22b) 治療橋本甲狀腺炎患者,療效明顯優(yōu)于強的松對照組,且不良反應少。
3.單抗 甲狀腺內(nèi)CD+4T細胞單克隆抗體能夠選擇性的作用于輔助性T細胞,使自身免疫過程被阻斷,從而阻止EAT的誘發(fā)。干擾素γ2的單克隆抗體能夠降低EAT小鼠血清中Tg抗體的濃度,減少淋巴浸潤。
4. 環(huán)胞素A(CsA) 大劑量的CsA(360mg/kg)可預防甲狀腺功能減退(甲減)的發(fā)生,而小劑量(25～60mg/kg)卻有潛在的降低血清T4的作用。如果小劑量環(huán)孢霉素A與1,25(OH)2VitD3 聯(lián)合應用,則可有效抑制EAT的發(fā)生。有學者在常規(guī)抗甲狀腺藥物(ATD)治療的基礎上,應用小劑量的硫唑嘌呤(AZP)和強的松治療使用常規(guī)ATD方案治療1年以上效果不佳的橋本甲狀腺功能亢進(甲亢)病例,結(jié)果抗體滴度顯著下降,同時伴有甲狀腺腺體體積或結(jié)節(jié)縮小、甲狀腺血管雜音消失和突眼的改善。
5.糖皮質(zhì)激素 局部注射以及全身靜脈應用地塞米松都能明顯降低EAT小鼠TgAb、TNF、IL-1 水平,從而逆轉(zhuǎn)自身免疫性甲狀腺炎小鼠的病理改變,提示地塞米松有調(diào)整T淋巴細胞亞群,抑制細胞因子釋放,抑制過強的自身免疫反應等作用。由于局部用藥減少了激素的全身性副作用,使其更受臨床醫(yī)生和患者的青睞。臨床研究亦證實地塞米松甲狀腺內(nèi)注射,可有效縮小甲狀腺,降低甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TgAb及淋巴細胞/濾泡細胞比值等自身免疫性損傷指標,減少甲減發(fā)生率。趙文娟等使用利美達松局部注射配合應用糾正甲狀腺功能紊亂的藥物治療HT,可減輕淋巴細胞浸潤,改善患者甲狀腺組織間質(zhì)纖維化程度,使甲狀腺質(zhì)地變軟,腫大減輕,且無1例出現(xiàn)明顯激素樣副作用。廖勇敢等在常規(guī)治療的基礎上,給予1%地塞米松透皮浸膏(以聚二乙醇醚為透皮吸收劑)外敷頸部,3次/d,療程3個月。結(jié)果可有效縮小甲狀腺,降低TPOAb、TgAb及淋巴細胞等自身免疫性損傷指標,減少甲減發(fā)生率,療效確切。臨床觀察發(fā)現(xiàn),該療法對甲狀腺Ⅰ°、Ⅱ°腫大者療效優(yōu)于Ⅲ°腫大者,對質(zhì)韌者療效優(yōu)于質(zhì)硬者,對有疼痛及壓痛者療效優(yōu)于無疼痛及壓痛者,對無結(jié)節(jié)者療效優(yōu)于有結(jié)節(jié)者,對未發(fā)生甲減者療效優(yōu)于已發(fā)生甲減者。
6. 他汀類藥物 Gullu等首先報道辛伐他汀20 mg/d治療8周可顯著改善HT患者的甲狀腺功能,并提出與其抑制淋巴細胞功能有關。他汀類藥物可以降低甲狀腺細胞MHC-Ⅱ的表達,尤其是顯著抑制INF-γ誘導的MHC-Ⅱ表達,從而抑制MHC-Ⅱ介導的T淋巴細胞的活化,改善HT的細胞免疫紊亂，可能是其改善HT患者甲狀腺功能的免疫調(diào)節(jié)機制之一。
7.硒 我們的研究顯示硒治療大鼠自身免疫性甲狀腺炎（EAT）可使TgAb、TPOAb水平明顯降低，甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤明顯減少，濾泡破壞程度減輕。
上述免疫調(diào)節(jié)療法，有些僅僅是基礎研究，有些是初步臨床觀察，其遠期療效目前尚缺乏循征醫(yī)學的依據(jù)。因此均不能替代目前最主要使用的甲狀腺激素替代的治療策略。
參考文獻
華川,許芝銀.溫癭消治療橋本氏甲狀腺炎的實驗研究.江蘇中醫(yī)藥.2003, 24( 8) : 52.
廖勇敢,程長明,丁洪成,等. 地塞米松膏透皮吸收對橋本甲狀腺炎的治療作用. 鄖陽醫(yī)學院學報,2004 ,23(3):173.
劉超,蔡東升.橋本氏甲狀腺炎治療及預后判斷的研究進展.江蘇醫(yī)藥,1998,24:191-193.
趙文娟, 閻勝利,王顏剛,等. 利美達松局部注射輔助治療橋本甲狀腺炎的效果.青島大學醫(yī)學院學報,2004 ,40 (3):214-215.
王斐,閻勝利,王顏剛等.AITD與DQA1*0301、DR9等位基因的相關性研究.免疫學雜志,2002,8:4-57.
武曉泓,劉翠萍,錢春花,等,他汀類藥物抑制橋本甲狀腺炎甲減患者甲狀腺細胞MHC-Ⅱ類基因的表達.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2006,22(2):144-145.
徐春,白耀,崔蓮仙等.慢性淋巴細胞性甲狀腺炎與HLA-DQ位點基因的相關性分析.中華內(nèi)科雜志. 1998,37(6): 393-396.
閻勝利,余霄龍,王顏剛等.山東沿海地區(qū)碘營養(yǎng)狀況和HLA等位基因DRB1*0301、DQB1*0602對自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病的影響. 臨床內(nèi)科雜志.2004,21(11):766-768.
閻勝利,王斐,王顏剛,等. 山東沿海地區(qū)碘營養(yǎng)狀況和易感HLA 等位基因?qū)?/span>Graves病、橋本甲狀腺炎發(fā)病的影響. 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2002,18(6):462-463
Bagchi N, Brown TR,Sundick RS. Thyroid cell injury is an initial event in the induction of autoimmunethyroiditis by iodine in obese strain chickens. Endocrinology.1995;136(11):5054-5060.
Brix TH, Kyvik KO,Hegedus L. A population-based study of chronic autoimmune hypothyroidism inDanish twins. J Clin Endocrinol Metab 2000,85(2): 536-539.
Canton A, deFabregas O, Tintore M, et al. Encephalopathy associated to autoimmune thyroiddisease: a more appropriate term for an underestimated condition? J Neurol Sci.2000,1;176(1):65-69.
Davies TF, Amino NA new classification for human autoimmune thyroid disease. Thyroid1993,3:331–333
Furszyfer J,Kurland LT, McConahey WM,et al. Epidemiologic aspects of Hashimoto’sthyroiditis and Graves’ disease in Rochester,Minnesota(1935–1967),with specialreference to temporal trends. Metabolism. 1972,21:197–204.
Gullu S, BastemirM,Emral R, et al. Effect of simvastatin on thyroidfunctions, lymphocyte functions and lymphocyte subtypes in Hashimoto’s disease.Endocrine J, 2000, 47(Suppl):191.
Gyory F, Lukacs G,Juhasz F, et al. Surgically treated Hashimoto's thyroiditis. Acta Chir Hung.1999,38(3-4):243-247.
Zhang ZL ,Lin B ,Yu LY, et al . Gene therapy ofexperimental autoimmune thyroiditis mice by in vivo administration of plasmidDNA coding for human interleukin-10. Acta Pharmacol Sin,2003 ,24 (9) :885-890.
