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說(shuō)到白色脂肪棕色化，我們得先了解一下目前對(duì)脂肪組織的分類(lèi)。

脂肪細(xì)胞可以分為：白色脂肪 (White Adipose Tissue, WAT)，它用來(lái)進(jìn)行能量?jī)?chǔ)存；棕色脂肪(Brown Adipose Tissue, BAT)，用來(lái)耗能產(chǎn)熱；米色脂肪（Beige/Brite Adipose Tissue）同樣具有耗能產(chǎn)熱的作用；還有粉色脂肪（Pink Adipocyte）實(shí)際上是一種乳腺腺泡上皮細(xì)胞，常見(jiàn)于哺乳期婦女，具有產(chǎn)生和分泌乳汁的作用。

白色脂肪將過(guò)剩能量以中性脂肪形式儲(chǔ)存，供機(jī)體在需要時(shí)使用，是體內(nèi)脂肪的主要儲(chǔ)存形式。棕色脂肪主要分布在肩胛骨間，腋窩和腎周。WAT在小鼠終身存在，產(chǎn)熱維持體溫，而在人類(lèi)，主要存在于嬰兒肩胛間，2歲后就逐漸消失。既往認(rèn)為成年人不存在BAT，近年P(guān)ET/CT掃描提示在頸部，鎖骨上，腋窩，和脊柱旁等部位也存在BAT。米色脂肪往往存在皮下白色脂肪中，研究發(fā)現(xiàn)在某些條件和刺激下白色脂肪（主要是皮下脂肪）中會(huì)出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞，米色脂肪具有和棕色脂肪相似的特性和功能。

BAT的脂肪小滴豐富，是多泡脂肪，富含線(xiàn)粒體，因此能進(jìn)行能量代謝。解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1），也叫增溫素，是表達(dá)WAT的特異性蛋白標(biāo)志物，一般位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，用于將ATP的能量轉(zhuǎn)化為熱量。它也是科研活動(dòng)中判斷棕色脂肪的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。棕色脂肪和米色脂肪均能耗能產(chǎn)熱、減少體重、改善胰島素敏感性。BAT來(lái)源于生皮肌節(jié)的干細(xì)胞，與骨骼肌同源，均可表達(dá)Myf5。米色脂肪與WAT同源，但其表達(dá)的特異蛋白與BAT有重疊。Transl等人近期發(fā)表的系統(tǒng)性回顧分析認(rèn)為和棕色脂肪功能相關(guān)的關(guān)鍵分子主要有：過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR-γ），是重要的細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子，活化后誘導(dǎo)基因表達(dá)，與BAT細(xì)胞分化有關(guān)； PPAR-γ共激活因子1a（PGC-1a），是目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)與PPAR-γ相互作用介導(dǎo)BAT分化的蛋白，可以促進(jìn)UCP-1表達(dá)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體合成；PRDM16（PRDI-BFI-RIZI homologous domain containing 16），是一類(lèi)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子，在BAT中高表達(dá)，可以和其他兩個(gè)關(guān)鍵分子構(gòu)成PRDM16-PPAR-γ-PGC-1a復(fù)合體，促進(jìn)UCP-1表達(dá)，誘導(dǎo)BAT分化和轉(zhuǎn)化。

2010年有人對(duì)既往進(jìn)行PET/CT的數(shù)據(jù)作了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的BAT檢出率僅為6.8%，糖尿病患者的BAT檢出率以及BAT面積和活性均顯著低于非糖尿病患者。同一年發(fā)表在《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》上的文章指出成人BAT和BMI、年齡及空腹血糖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。隨后的2011年很多高影響因子的雜志上都刊登了關(guān)于BAT的文章。如Nat.Med報(bào)道了他們的研究結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在冷刺激下，肥胖小鼠的BAT得到活化，BAT能夠攝取甘油三酯并獨(dú)立于胰島素水平和胰島素抵抗。同年，《Cell Metabolism》雜志上刊登了成人同樣在冷刺激下會(huì)產(chǎn)生BAT的活化，BAT較冷刺激前能顯著提升對(duì)葡萄糖的攝取能力，而對(duì)sWAT，vWAT和骨骼肌無(wú)影響，BAT中GLUT4的表達(dá)顯著高于WAT。而另一研究者的文章發(fā)表在《Obesity》再次證實(shí)了健康成人在低溫刺激下BAT明顯增多，全身耗能顯著增加。2013年仍然是國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)在高脂喂養(yǎng)的小鼠腹腔里移植BAT，肥胖鼠的體重和糖代謝均可得到顯著改善，并呈劑量依賴(lài)的關(guān)系。2014年發(fā)表在《International Journal of Obesity》的文章進(jìn)一步表明：BAT是血糖和HbA1C獨(dú)立決定因素。所有這些研究無(wú)不告訴我們：BAT是一類(lèi)可以幫助改善糖脂代謝及減重的有益的脂肪細(xì)胞，而且這樣的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)越來(lái)越多。

因此擺在我們面前的問(wèn)題是：哪些措施能夠?qū)崿F(xiàn)白色脂肪棕色化（又叫作“米色脂肪化”）或棕色脂肪的活化？

2. 運(yùn)動(dòng)：目前已有的依據(jù)絕大多數(shù)基于動(dòng)物模型的結(jié)果。發(fā)表在今年的《Diabetes》雜志上的一項(xiàng)研究就證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)高脂飲食的小鼠皮下脂肪向米色脂肪轉(zhuǎn)變，并增加表達(dá)棕色化的特異性蛋白UCP-1水平，改善糖耐量；但當(dāng)把米色脂肪移植到內(nèi)臟脂肪中后并不再發(fā)生UCP-1的表達(dá)和糖代謝的改善，但人體研究的數(shù)據(jù)還很少，怎樣標(biāo)定運(yùn)動(dòng)的量和持續(xù)的時(shí)間都是值得考慮的問(wèn)題。

3. 飲食：在一些動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)如不飽和脂肪酸ω-3、白藜蘆醇、辣椒素、巖藻黃質(zhì)、鮭魚(yú)蛋白水解物、共軛亞油酸、扇貝粉等飲食因素和限制一些富含甲硫氨酸或亮氨酸食物可以促進(jìn)BAT活化和WAT棕色化。特別是關(guān)于葡萄酒中提取的白藜蘆醇的研究，不僅在動(dòng)物，而且在人體均有比較新的研究成果的報(bào)道，提示白藜蘆醇能夠促進(jìn)WAT特異性蛋白的表達(dá)，但推廣性和可重復(fù)性還需要更多的商榷和研究驗(yàn)證。

4. 多種因子包括細(xì)胞因子、激素或內(nèi)分泌因子的干預(yù)和調(diào)節(jié)。這里主要提三個(gè)細(xì)胞因子：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21），2012年《Genes Dev》就刊登了一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)3天將重組的人FGF21注入小鼠肩胛區(qū)，可以檢測(cè)到無(wú)論是BAT、scWAT還是腎周脂肪中產(chǎn)熱基因的表達(dá)增加，UCP-1表達(dá)增加，結(jié)果證實(shí)FGF21能夠促使白色脂肪棕色化。鸞尾素（Irisin）：一種參與糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素，2014年發(fā)表在《Diabetes》上的一項(xiàng)體外研究表明Irisin可以誘導(dǎo)脂肪棕色化，上調(diào)脂肪細(xì)胞UCP-1的表達(dá)。脂聯(lián)素：它是唯一存在于脂肪細(xì)胞中的一種脂肪細(xì)胞因子，是眾多脂肪細(xì)胞因子中調(diào)節(jié)脂肪攝取能量的脂肪因子。來(lái)自香港的一項(xiàng)關(guān)于脂聯(lián)素和棕色脂肪化的研究結(jié)果刊登在今年的《Cell Metabolism》上。這項(xiàng)研究表明：在寒冷刺激下脂聯(lián)素能夠促進(jìn)皮下脂肪向米色脂肪轉(zhuǎn)變，而且主要是通過(guò)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的表達(dá)增加來(lái)實(shí)現(xiàn)白色脂肪的棕色化。這項(xiàng)研究不僅揭示了脂聯(lián)素在白色脂肪棕色化中起著非常重要的作用，同時(shí)還進(jìn)一步闡述了脂聯(lián)素是如何促使棕色化的機(jī)制。

5. 藥物治療：2012年《Diabetes》上刊登的一項(xiàng)研究顯示GLP-1注入小鼠腦室后可以看到BAT的溫度顯著增加，支配BAT的交感神經(jīng)電生理活性明顯增加，因此推斷：GLP-1能夠參與中樞對(duì)BAT功能的調(diào)控?；诖?，隨著近兩年GLP-1RA的上市，國(guó)內(nèi)外學(xué)者先后都開(kāi)展了一些相關(guān)研究，大部分的研究顯示GLP-1RA能夠使得產(chǎn)熱基因表達(dá)明顯增加和減重，并且這些改變與進(jìn)食控制無(wú)關(guān)。一些動(dòng)物研究還進(jìn)行了脂肪組織的活檢證實(shí)應(yīng)用GLP-1RA后發(fā)生了白色脂肪的棕色化。而另一類(lèi)藥物主要基于對(duì)PPAR-γ的研究。上文已提到PPAR-γ是與BAT功能密切相關(guān)的關(guān)鍵分子之一。既往研究已證實(shí)PPAR-γ激動(dòng)劑能夠促使白色脂肪棕色化，因此這一類(lèi)藥物理論上存在這方面的能力。但兩種藥物都存在同樣的問(wèn)題：如具體多少劑量才能產(chǎn)生棕色化效應(yīng)？有無(wú)量效關(guān)系？是否能長(zhǎng)期服用等等問(wèn)題目前都還沒(méi)有答案。

6. 干細(xì)胞水平的促分化：國(guó)外已有研究報(bào)道了干細(xì)胞促分化為棕色脂肪細(xì)胞的相關(guān)研究成果。在條件允許情況下干細(xì)胞水平治療的確是未來(lái)醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域中很有希望的發(fā)展方向。但干細(xì)胞的管理有待規(guī)范和管控。

7. 細(xì)胞水平的重編程：今年的《Obesity》雜志上刊登了我們開(kāi)展的一項(xiàng)研究。在這項(xiàng)研究中我們首先利用分子克隆技術(shù)建立了超活性的合成蛋白M3-PPAR?，利用體細(xì)胞——無(wú)多能分化能力的成肌細(xì)胞通過(guò)重編程技術(shù)轉(zhuǎn)為具有棕色脂肪特性的脂肪細(xì)胞，進(jìn)一步通過(guò)qPCR、Western Blot 等檢測(cè)到WAT表達(dá)的特異性蛋白水平的明顯增加并且通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的水平，進(jìn)一步驗(yàn)證經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)后的M3-PPAR?脂肪細(xì)胞是具有正常生理功能的棕色脂肪細(xì)胞。該項(xiàng)研究成果為國(guó)際上首次報(bào)道。未來(lái)還需要進(jìn)一步明確這樣的一個(gè)超活性的M3-PPAR?復(fù)合體是否具有高度選擇性的棕色脂肪化變能力，M3-PPAR?促使棕色話(huà)轉(zhuǎn)變的機(jī)制是什么等等問(wèn)題。

如前所述，脂肪細(xì)胞的功能我們也只是近十余年來(lái)才對(duì)它有了多一些的了解，而關(guān)于白色脂肪棕色化的治療領(lǐng)域策略中涉及到的很多通路和細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)到底是怎樣的作用和關(guān)系，還有很多未知的問(wèn)題要去解答。但無(wú)論怎樣，近年來(lái)關(guān)于脂肪棕色化治療探索的研究成果也給我們帶來(lái)很多信心和希望。我們需要更多、更深的機(jī)制的探索和挖掘，才能來(lái)談未來(lái)的科研方向。就個(gè)人來(lái)說(shuō)非?？春眉?xì)胞水平的重編程技術(shù)未來(lái)在治療領(lǐng)域的拓展和廣泛使用，而對(duì)重編程后的細(xì)胞如何具備或維持高度選擇性應(yīng)該是亟待更深入研究來(lái)解決的問(wèn)題。