付偉，楊進(jìn)，洪天配
北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，成人體內(nèi)存在棕色脂肪【1】。另有研究發(fā)現(xiàn)，除了白色脂肪和棕色脂肪以外，機(jī)體還存在第3種脂肪組織，即米色脂肪，它存在于白色脂肪分布的位置中，卻具有類似棕色脂肪的特點(diǎn)和產(chǎn)熱功能，故又稱為白色脂肪棕色化【2】。白色脂肪棕色化具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和保護(hù)心血管的作用，這為治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供了新思路。本文就白色脂肪棕色化在代謝調(diào)節(jié)和心血管保護(hù)中的作用、白色脂肪棕色化的調(diào)節(jié)因子及其潛在的臨床應(yīng)用前景進(jìn)行闡述。
通信作者：洪天配（tpho66@bjmu.edu.cn）
原文參見：中華醫(yī)學(xué)雜志. 2017;97(32):2558-2560.
一、人體脂肪組織的分類及其主要特點(diǎn)
人體內(nèi)共存在3類脂肪組織：白色脂肪、棕色脂肪及米色脂肪【3】，三者在體內(nèi)分布、細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能等方面具有不同的特點(diǎn)。
1、白色脂肪：人體內(nèi)的白色脂肪分布于皮下和腹膜后、網(wǎng)膜、腸系膜、心外膜、生殖腺等內(nèi)臟組織周圍。白色脂肪細(xì)胞中含有少量線粒體，是一種單房大脂滴的脂肪細(xì)胞【4】。白色脂肪細(xì)胞起源于不表達(dá)成肌調(diào)節(jié)因子5（Myf-5）的前體細(xì)胞，可在一定條件下與米色脂肪細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化【5】。其主要功能是將多余的能量以甘油三酯的形式貯存起來，在機(jī)體能量缺乏時(shí)將其分解用于產(chǎn)生能量【3】。此外，白色脂肪還具有內(nèi)分泌功能，可產(chǎn)生瘦素、腫瘤壞死因子α、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子，參與胰島素敏感性和機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)【3】。
2、棕色脂肪：長期以來，人體內(nèi)的棕色脂肪被認(rèn)為僅存在于嬰幼兒時(shí)期。近年的研究顯示，成人體內(nèi)亦有少量棕色脂肪存在【1,3】。人體內(nèi)的棕色脂肪主要分布于肩胛間、腋窩下、腎周及脊柱旁。棕色脂肪細(xì)胞中含有大量線粒體，是一種多房小脂滴的脂肪細(xì)胞【4】。棕色脂肪細(xì)胞起源于表達(dá)Myf-5的前體細(xì)胞，不能與白色或米色脂肪細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化【5】。棕色脂肪的主要功能是通過非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱而調(diào)節(jié)體溫，這是因?yàn)樽厣炯?xì)胞富含解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），UCP1可消除跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子濃度差，使呼吸鏈與氧化磷酸化解偶聯(lián)，減少ATP合成，以熱能的形式釋放能量【1,3】。棕色脂肪亦具有內(nèi)分泌功能，其分泌的成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF-21）、白細(xì)胞介素6、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4等脂肪因子在機(jī)體代謝中發(fā)揮重要作用【6】。
3、米色脂肪：人體內(nèi)的米色脂肪主要分布于腹股溝和頸部（靠近頸動(dòng)脈鞘和頸長肌），其同時(shí)具有白色和棕色脂肪的特點(diǎn)。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，米色脂肪細(xì)胞為單房脂肪細(xì)胞，與白色脂肪細(xì)胞相似；在寒冷刺激下，米色脂肪細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾啃≈蔚闹炯?xì)胞，并且表達(dá)UCP1，與棕色脂肪細(xì)胞更加接近【3】。米色脂肪的起源仍存在一定的爭議。新近的研究顯示，米色脂肪細(xì)胞既可直接起源于不表達(dá)Myf-5的前體細(xì)胞，也可由白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來【5】，后者稱為白色脂肪棕色化。
二、白色脂肪棕色化在機(jī)體代謝調(diào)節(jié)中的作用
肥胖（即白色脂肪的堆積）是胰島素抵抗最常見的原因，與心血管疾病、腦血管疾病、高血壓、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病等疾病密切相關(guān)。一般認(rèn)為，肥胖患者體內(nèi)來自脂肪組織的游離脂肪酸水平升高，這是引起胰島素抵抗的重要原因【7】。2016年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)班廷獎(jiǎng)獲得者Barbara Kahn教授及其團(tuán)隊(duì)Caralho等【8】的研究顯示，脂肪細(xì)胞特異性過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（AG40X）小鼠體型肥胖、游離脂肪酸水平升高，并且脂肪組織中脂肪從頭合成增加，但其葡萄糖耐量卻有所改善。通過對AG40X小鼠的脂肪組織進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的脂質(zhì)家族，即羥基脂肪酸支鏈脂肪酸酯【9】。其中，羥基硬脂酸棕櫚酸酯（PAHSA）在AG40X小鼠中升高最為明顯，并且PAHSA具有降糖、改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素分泌、抗炎等有益的代謝調(diào)節(jié)作用【9】。上述研究成果為代謝性疾病的治療提供了一個(gè)全新的思路。
白色脂肪棕色化對機(jī)體代謝具有多方面的影響：
1、增加機(jī)體的能量消耗，有利于減輕體重和增加胰島素敏感性。動(dòng)物模型研究顯示，增加白色脂肪棕色化可抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖【10】，而棕色脂肪移植則可明顯降低體重和增加胰島素敏感性【11】。
2、改善葡萄糖耐量。將人的米色脂肪細(xì)胞移植于飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)，小鼠空腹血糖下降、葡萄糖耐量得以改善【12】。白色脂肪棕色化使葡萄糖耐量的改善程度明顯超過胰島素敏感性的增加幅度，提示其還通過胰島素效應(yīng)以外的機(jī)制調(diào)節(jié)葡萄糖代謝【13】。
3、棕色脂肪是脂蛋白和脂肪酸代謝的重要器官，白色脂肪棕色化則對非酒精性脂肪肝具有潛在的治療作用。
因此，白色脂肪棕色化可能為治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病提供新思路。
三、白色脂肪棕色化對心血管系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)
高血糖和胰島素抵抗是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。如前所述，白色脂肪棕色化具有改善葡萄糖耐量和增加胰島素敏感性的益處，提示白色脂肪棕色化可能具有潛在的心血管保護(hù)效應(yīng)。研究顯示，在給予異丙腎上腺素后，與野生型（棕色脂肪功能正常）小鼠相比，UCP1基因敲除（棕色脂肪功能異常）小鼠會(huì)發(fā)生較嚴(yán)重的心肌損傷和纖維化，并且生存率降低；將野生型小鼠的棕色脂肪移植到UCP1基因敲除小鼠體內(nèi)后，后者心肌損傷的指標(biāo)和生存率均有所改善【14】，提示棕色脂肪可減輕缺血誘導(dǎo)的心肌損傷。由于白色脂肪棕色化所形成的米色脂肪具有與棕色脂肪相似的生物學(xué)功能，故白色脂肪棕色化可能具有類似的心血管保護(hù)作用，但尚需直接的研究證據(jù)加以證實(shí)。
白色脂肪棕色化的心血管保護(hù)作用可能涉及下列作用機(jī)制：
1、分泌棕色脂肪細(xì)胞因子，如FGF-21、神經(jīng)生長因子、脂聯(lián)素等，進(jìn)而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。
2、心外膜和血管外周均有脂肪組織分布，白色脂肪棕色化可通過維持正常的血管緊張度和血壓，調(diào)節(jié)心血管的舒張和收縮功能，從而產(chǎn)生心血管保護(hù)效應(yīng)【15】。
3、白色脂肪棕色化可減輕胰島素抵抗、降低血糖水平、改善脂代謝異常等，從而贏少心血管損傷【16】。
四、白色脂肪棕色化的調(diào)控因素
多種因素可促進(jìn)白色脂肪棕色化，例如寒冷環(huán)境暴露和運(yùn)動(dòng)【16】。此外，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)可影響白色脂肪棕色化的調(diào)節(jié)因子，闡明白色脂肪棕色化的調(diào)控因子及其機(jī)制對于選擇適宜的藥物治療靶點(diǎn)具有重要意義。
1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）：PPAR-γ是調(diào)節(jié)脂肪生成和細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，激活PPAR-γ可促使白色脂肪棕色化【17】。激活PPAR-γ導(dǎo)致白色脂肪棕色化的分子機(jī)制包括：PPAR-γ作為轉(zhuǎn)錄因子直接與DNA結(jié)合，誘導(dǎo)棕色脂肪相關(guān)基因的表達(dá)【18】；含PR結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋自16（PRDM16）是誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，PPAR-γ激動(dòng)劑可穩(wěn)定PPAR-γ的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)壤，使PRDM16半衰期延長，細(xì)胞內(nèi)含量增加【19】。
2、PRDM16：PRDM16是促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，白色脂肪組織中表達(dá)PRDM16具有促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用【13】。PRDM16通過其鋅指結(jié)構(gòu)域與PPAR-γ結(jié)合，激活PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄功能，促進(jìn)棕色脂肪相關(guān)基因的表達(dá)。此外，PRDM16還可激活PPAR-γ共激活因子（PGC）-1α和PGC-1β，調(diào)控線粒體功能，促進(jìn)白色脂肪棕色化【20】。
3、PGC-1α：PGC-1α是PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄共激活因子，具有調(diào)節(jié)棕色脂肪中UCP1表達(dá)和產(chǎn)熱能力的作用。研究顯示，PGC-1α可促進(jìn)Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）基因表達(dá)，使用DC5經(jīng)水解后形成的鳶尾素（irisin）增加，鳶尾素具有促進(jìn)脂肪組織UCP1表達(dá)和白色脂肪棕色化的作用【21】。
4、FGF-21：作為一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF-21在脂肪組織中具有促進(jìn)葡萄糖攝取和抑制脂肪分解的作用。此外，F(xiàn)GF-21還可增加脂肪細(xì)胞內(nèi)PGC-1α蛋白含量和UCP1基因表達(dá)，具有促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)熱和白色脂肪棕色化的功能【22】。
5、鳶尾素：鳶尾素是由FNDC5基因編碼的多肽類激素，運(yùn)動(dòng)可使谷歌肌分泌的鳶尾素增加【21】。血漿鳶尾素水平升高可增加小鼠脂肪組織UCP1的表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化【21】。原代培養(yǎng)人脂肪細(xì)胞的研究顯示，鳶尾素可使白色脂肪細(xì)胞中棕色脂肪標(biāo)志物基因表達(dá)和蛋白水平增加劇。鳶尾素可能通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路而增加UCP1的表達(dá)【24】。
隨著對白色脂肪棕色化的深入研究，越來越多的生物因子被發(fā)現(xiàn)參與白色脂肪棕色化的調(diào)控，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白、微小RNA、β氨基異丁酸等，但其確切的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。尋找促進(jìn)白色脂肪棕色化的有效干預(yù)靶點(diǎn)并進(jìn)行藥物研發(fā)，有望成為治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的新方法。
五、促進(jìn)白色脂肪棕色化的潛在治療方法
如上所述，白色脂肪棕色化可增加能量消耗、提高胰島素敏感性及改善葡萄糖代謝。因此，以白色脂肪棕色化或其調(diào)控因子為作用靶點(diǎn)的藥物可能有效地治療肥胖、糖尿病及其相關(guān)代謝性疾病。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，在肥胖的2型糖尿病患者中，F(xiàn)GF-21類似物L(fēng)Y2405319治療可改善血脂異常、減輕體重及降低血糖【25】。
細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）抑制劑CYC202（seliciclib、roscovitine）能夠激活PPAR-γ，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，其可促進(jìn)白色脂肪棕色化，具有改善葡萄糖耐量、增加能量消輯、預(yù)防飲食誘導(dǎo)肥胖的作用【26】。然而，白色脂肪棕色化的調(diào)節(jié)因子及其作用機(jī)制尚未完全闡明，故以此類調(diào)節(jié)因子作為治療靶點(diǎn)的安全有效藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用尚需時(shí)日。
另一方面，目前臨床上使用的多種降糖藥物也可促進(jìn)白色脂肪棕色化。羅格列酮是一種PPAR-γ激動(dòng)劑，又稱為噻唑烷二酮類降糖藥物，其可通過激活PPAR-γ核受體從而改善胰島素抵抗和降低血糖。研究顯示，羅格列酮在白色脂肪中可誘導(dǎo)棕色脂肪標(biāo)志物基因的表達(dá)，提示具有促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用【19】。二甲雙胍作為一線的口服降糖藥物，還具有改善血脂異常、減輕體重等方面的有益作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，二甲雙胍可使白色脂肪細(xì)胞中FGF-21和棕色脂肪標(biāo)志物基因的表達(dá)增加，提示二甲雙胍可通過促進(jìn)白色脂肪棕色化而發(fā)揮改善代謝異常的作用【27】。GLP-1受體激動(dòng)劑是新型降糖藥物，其在降低血糖的同時(shí)還可減輕體重。本課題組的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽治療16周后，血清FGF-21水平明顯升高（待發(fā)表數(shù)據(jù)）。在高脂喂養(yǎng)的大鼠中，艾塞那肽可使UCP-1表達(dá)水平明顯升高，提示艾塞那肽具有促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用【28】。同樣，在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，艾塞那肽也可促進(jìn)白色脂肪棕色化，并且該效應(yīng)是由沉默調(diào)節(jié)蛋白1所介導(dǎo)的【29】。
六、小結(jié)與展望
白色脂肪棕色化可增加能量消耗而減輕體重，提高胰島素敏感性及改善葡萄糖耐量，并且具有心血管保護(hù)效應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)為治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供了新的視角。白色脂肪是人體內(nèi)廣泛分布的組織，以白色脂肪棕色化作為靶點(diǎn)治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病可能會(huì)有獨(dú)特的效果。許多代謝調(diào)節(jié)因子可促進(jìn)白色脂肪棕色化，其中包括PPAR-γ、PRDM16、PGC-1α、FGF-21、鳶尾素等。然而，這些因子的作用機(jī)制尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。此外，以白色脂肪棕色化或其調(diào)節(jié)因子作為作用靶點(diǎn)的藥物有望成為治療肥胖及其相關(guān)疾病的新方法。
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