糖尿病市場(chǎng)是世界上僅次于腫瘤治療領(lǐng)域的第二大醫(yī)療市場(chǎng)。

目前，胰島素仍是糖尿病市場(chǎng)的第一大用藥品種，市場(chǎng)占有率超過(guò)一半以上，剩余的市場(chǎng)則主要被眾多口服藥所瓜分。

在所有治療糖尿病的口服藥中，SGLT-2抑制劑絕對(duì)是最另類的。不同于絕大多數(shù)口服藥通過(guò)直接降低血液中葡萄糖濃度的方式降血糖，SGLT-2抑制劑則是在腎臟環(huán)節(jié)，控制葡萄糖的重吸收，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)降血糖的目的。

與另辟蹊徑的原理類似，SGLT-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)也頗具傳奇色彩。

1830年著名的“比利時(shí)革命”爆發(fā)，在“七月革命”的影響下，比利時(shí)最終成功獨(dú)立。就在比利時(shí)獨(dú)立的第五個(gè)年頭，比利時(shí)化學(xué)家de Koninck偶然從新鮮的蘋果樹根中分離出了一種結(jié)晶苷，也就是根皮苷。

de Koninck在德國(guó)發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)，但卻并未引起行業(yè)的足夠重視。de Koninck曾想將根皮苷用于治療發(fā)燒，最終卻并未能如愿。直到半個(gè)世紀(jì)后，德國(guó)化學(xué)家Von Mering的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，才讓根皮苷逐漸走進(jìn)大眾視野。

一次偶然的機(jī)會(huì)，Von Mering把根皮苷喂給了狗，而后他驚奇地發(fā)現(xiàn)狗的尿液中出現(xiàn)了葡萄糖。至此，人們才第一次將根皮苷與糖尿病聯(lián)系在了一起。

盡管人類很早就發(fā)現(xiàn)了根皮苷，但直到20世紀(jì)后葉才真正弄清楚了其中原理。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體（SGLTs）是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，人體腎臟重吸收葡萄糖的過(guò)程正是由SGLTs介導(dǎo)。其中，SGLT-2是葡萄糖重吸收的關(guān)鍵。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，根皮苷對(duì)于SGLTs有著超強(qiáng)的親和力，其結(jié)合能力是葡萄糖的數(shù)千倍。在根皮苷與SGLT-2結(jié)合后，就會(huì)抑制SGLT-2的活性，從而減少腎臟對(duì)于尿中葡萄糖的重吸收，從而達(dá)到降低人體血液中糖的含量。

然而根皮苷并不適用于制作成口服藥，但這種原理啟發(fā)了業(yè)界，后續(xù)很多藥企根據(jù)這一原理做出了如今的SGLT-2抑制劑藥物。

與其他降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑為很多傳統(tǒng)療法無(wú)效的患者提供了新的可能。

特立獨(dú)行的路線，讓SGLT-2抑制劑頗具臨床意義。由于與絕大多數(shù)糖尿病治療藥物存在路線上的差異，因此除了單獨(dú)用藥，其也成為很多聯(lián)合療法的重要選擇之一。

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仍有潛力可挖

糖尿病之所以被人們?nèi)绱酥匾?，除較高的發(fā)病率外，嚴(yán)重的并發(fā)癥也是重要原因之一。

據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)、健康管理分會(huì)會(huì)長(zhǎng)徐衛(wèi)國(guó)介紹：“我國(guó)慢性病死亡率已占總死亡率的88%，呈上升趨勢(shì)。”造成患者死亡的并非慢性病本身，而是由此引起的并發(fā)癥。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，糖尿病并發(fā)癥就有100多種，且10年糖尿病患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為98%。一旦不幸得了糖尿病，那么控制并發(fā)癥就成了必須注意的問(wèn)題。

對(duì)于糖尿病患者而言，罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的2-4倍，罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的4-5倍，尤其是老年人風(fēng)險(xiǎn)更大。如何有效的降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，始終是糖尿病綜合管理的核心策略。

與傳統(tǒng)降糖藥將糖留在體內(nèi)不同，SGLT-2抑制劑則是阻礙腎臟對(duì)于葡萄糖的重吸收，將糖通過(guò)尿液排除體外。而且，只有在血糖超過(guò)腎糖閾時(shí)，SGLT-2抑制劑才會(huì)發(fā)揮作用，并非直接刺激糖原形成進(jìn)行降糖，因此不會(huì)引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

讓人驚奇的是，SGLT-2抑制劑不僅不會(huì)增高心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且還能起到保護(hù)心臟、顯著降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

如果一個(gè)患者的腎臟對(duì)于葡萄糖過(guò)度回收，那么就會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的鈉也會(huì)出現(xiàn)過(guò)度回收，進(jìn)而刺激腎素、血管緊張素的生成，導(dǎo)致血壓升高，心率加快，血容量增加，更為嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)心衰的癥狀。

理論而言，如果能夠切斷這些激素的生成，那么就極有可能避免心衰的發(fā)生，因此在SGLT-2抑制劑阻礙葡萄糖過(guò)度重吸收后，將會(huì)顯著緩解這些有害激素的生成。

2020年5月，阿斯利康的達(dá)格列凈獲得FDA批復(fù)增加了心衰的新適用癥。在之前阿斯利康進(jìn)行的心衰Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受達(dá)格列凈治療的患者心血管疾病死亡率、心力衰竭住院率和緊急心衰就診率，均顯著低于安慰劑組。

今年2月，禮來(lái)的恩格列凈同樣獲得FDA的批準(zhǔn)，用于減少成人心衰患者的心血管死亡以及住院風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面，SGLT-2抑制劑能阻礙葡萄糖進(jìn)入腎小管細(xì)胞，明顯降低腎臟受到的糖毒性的侵害，再加上腎小管的尿糖濃度增高產(chǎn)生滲透性利尿作用，促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)曲小管的輸送，使腎小球?yàn)V過(guò)率降低并恢復(fù)正常，減少對(duì)腎小球的損傷，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。這也是為何SGLT-2抑制劑能夠化身為CKD藥物的原因。

從糖尿病到心衰，再加上剛剛獲批的CKD適應(yīng)癥，SGLT-2抑制劑同時(shí)擁有了三大超級(jí)適應(yīng)癥，且在這三大適應(yīng)癥中，SGLT-2抑制劑均有著不錯(cuò)的功效。這不禁讓市場(chǎng)驚嘆，神奇的SGLT-2抑制劑身上，還有哪些值得期待的驚喜呢？

最近很多研究結(jié)果顯示，非酒精性脂肪性肝（NAFLD）極有可能成為SGLT-2抑制劑下一個(gè)攻克的適應(yīng)癥。

由于NAFLD并沒(méi)有明顯的病癥，因此主要以控制日常生活節(jié)奏為主。但如果不加重視，NAFLD極有可能發(fā)展成為肝硬化，甚至是肝癌。目前，市場(chǎng)中并沒(méi)有針對(duì)NAFLD適應(yīng)癥的藥物，而SGLT-2抑制劑極有可能成為解決方案之一。

在所有關(guān)于SGLT-2抑制劑治療NAFLD的實(shí)驗(yàn)中，最大規(guī)模的一次是包含9項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的試驗(yàn)，SGLT-2抑制劑組和對(duì)照組分別招募了7281人和4088人，SGLT-2抑制劑的使用改善了血清轉(zhuǎn)氨酶、體重和肝脂肪分?jǐn)?shù)。此外，還有很多關(guān)于SGLT-2抑制劑治療NAFLD的試驗(yàn)仍在進(jìn)行之中。

雖然目前仍未有SGLT-2抑制劑正式獲批NAFLD適用癥，但臨床試驗(yàn)的積極表現(xiàn)已經(jīng)證明，SGLT-2抑制劑的潛力不止于此。

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紅海之外的超車機(jī)會(huì)

隨著SGLT-2抑制劑適應(yīng)癥的不斷增加，這個(gè)當(dāng)初僅被定為“糖尿病新藥”的藥品顯然被市場(chǎng)低估了。

縱觀全球市場(chǎng)，作為首個(gè)SGLT-2抑制劑，阿斯利康的達(dá)格列凈銷售額已超過(guò)10億美元大關(guān)，且隨著適應(yīng)癥的不斷增加，銷售額有望持續(xù)攀升。

聚焦國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，目前共有5款產(chǎn)品獲批，分別是默沙東的艾托格列凈、強(qiáng)生的卡格列凈、禮來(lái)的恩格列凈、阿斯利康的達(dá)格列凈以及恒瑞醫(yī)藥的恒格列凈。

2021年底獲批的恒格列凈，是國(guó)內(nèi)首款自研的SGLT-2抑制劑創(chuàng)新藥。同時(shí)，四環(huán)醫(yī)藥的1類新藥加格列凈也在今年2月底申報(bào)上市，有望成為國(guó)內(nèi)第二款獲批的自研SGLT-2抑制劑。

去年底，復(fù)星醫(yī)藥主動(dòng)終止了萬(wàn)格列凈的I期臨床研發(fā)。原因是公司出于投入產(chǎn)出比考慮，及時(shí)止損。

這也不難理解。SGLT-2抑制劑降糖藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)非常激烈。除了已上市的四款進(jìn)口藥物及恒格列凈，這兩年陸續(xù)有仿制藥獲批，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈分別有 5、3、2 款國(guó)產(chǎn)仿制藥獲批。另外，還有包括先聲藥業(yè)、揚(yáng)子江、齊魯藥業(yè)等超20家藥企申報(bào)相關(guān)仿制藥。

并且，繼達(dá)格列凈于2019年進(jìn)入集采目錄后，恩格列凈、卡格列凈也已進(jìn)入集采目錄。

好在，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)依然停留在糖尿病適應(yīng)癥上，逐漸擴(kuò)增的適應(yīng)癥有可能成為國(guó)內(nèi)企業(yè)彎道超車的機(jī)會(huì)。目前，恒格列凈已經(jīng)展開(kāi)對(duì)于腎病適應(yīng)癥的研究。

總的來(lái)看，降糖藥市場(chǎng)已成一片紅海，抓住不斷擴(kuò)增的適應(yīng)癥或許是國(guó)產(chǎn)SGLT-2抑制劑的崛起機(jī)會(huì)。

文／林曉晨

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