序 (一諾)：今天分享我清華生物系的師弟菠蘿寫的關(guān)于癌癥的一系列文章的第二部分，回復(fù) 117 看第一部分。菠蘿在美國(guó)博士畢業(yè)，現(xiàn)在在圣地亞哥做藥物研發(fā)。我們還沒(méi)有見(jiàn)過(guò)，不過(guò)以文如其人的標(biāo)準(zhǔn)，菠蘿童鞋肯定是頭腦清楚又風(fēng)趣幽默的。大家自己看文章就知道了…
在我長(zhǎng)大的過(guò)程中，癌癥和艾滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問(wèn)我，癌癥和艾滋病哪個(gè)會(huì)先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
癌癥為啥那么難搞？我看來(lái)有三個(gè)主要原因。
第一個(gè)原因是癌癥是“內(nèi)源性疾病”： 癌細(xì)胞是病人身體的一部分。 對(duì)待“外源性疾病”，比如細(xì)菌感染，我們有抗生素?？股貫樯逗糜?，因?yàn)樗粚?duì)細(xì)菌有毒性，而對(duì)人體細(xì)胞沒(méi)有作用，因此抗生素可以用到很高濃度，讓所有細(xì)菌死光光，而病人全身而退。
搞定癌癥就沒(méi)那么簡(jiǎn)單了，癌細(xì)胞雖然是變壞了人體細(xì)胞，但仍然是人體細(xì)胞。所以要搞定他們，幾乎是殺敵一千，自損八百的勾當(dāng)，這就是大家常聽(tīng)到的 “副作用”。比如傳統(tǒng)化療藥物能夠殺死快速生長(zhǎng)的細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞當(dāng)然很有用，但是可惜，我們身體中有很多正常細(xì)胞也是在快速生長(zhǎng)的，比如頭皮下的毛囊細(xì)胞。毛囊細(xì)胞對(duì)頭發(fā)生長(zhǎng)至關(guān)重要，化療藥物殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死了毛囊細(xì)胞，這是為啥化療的病人頭發(fā)都會(huì)掉光。負(fù)責(zé)造血和維持免疫系統(tǒng)的造血干細(xì)胞也會(huì)被殺死，因此化療病人的免疫系統(tǒng)會(huì)非常弱，極容易感染。消化道上皮細(xì)胞也會(huì)被殺死，于是病人嚴(yán)重拉肚子，沒(méi)有食欲，等等等等。
這樣嚴(yán)重的副作用，讓醫(yī)生只能在治好癌癥和維持病人基本生命之間不斷權(quán)衡，甚至 “妥協(xié)”。所以化療的藥物濃度都必須嚴(yán)格控制，而且不能一直使用，必須一個(gè)療程一個(gè)療程來(lái)。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續(xù)使用，癌癥早就被治好了。這是我為什么覺(jué)得艾滋病會(huì)比癌癥先被攻克的主要原因，畢竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
第二個(gè)癌癥難搞的原因是癌癥不是單一疾病，而是幾千幾萬(wàn)種疾病的組合。 世界上沒(méi)有完全一樣的兩片樹(shù)葉，世界上也沒(méi)有兩個(gè)完全一樣的癌癥。
比如肺癌，這是在中國(guó)癌癥中新任第一殺手，30年來(lái)發(fā)病率增加465%。中國(guó)現(xiàn)在每年近60萬(wàn)肺癌病人，美國(guó)也有16萬(wàn)。常有人問(wèn)我：美國(guó)有什么新的治肺癌的藥么？我說(shuō)：有是有，但是只對(duì)很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批準(zhǔn)，它對(duì)1%左右的肺癌有很好的效果。但為啥我們研究了這么久的新藥只對(duì)1%的病人有效呢？
肺癌簡(jiǎn)單按照病理學(xué)分類，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌癥是由于基因突變?cè)斐傻?，而每一個(gè)癌癥里的突變基因數(shù)目不止一個(gè)，千差萬(wàn)別。最近一項(xiàng)系統(tǒng)性基因測(cè)序研究表明，肺癌病人平均每人突變數(shù)目接近5千個(gè)！這么多的變量隨機(jī)組合，導(dǎo)致每個(gè)病人都有點(diǎn)不同。中國(guó)這60多萬(wàn)肺癌病人，其實(shí)更像60萬(wàn)種不同的疾病。
當(dāng)然，這不是說(shuō)我們需要60萬(wàn)種不同的治療肺癌的藥。因?yàn)?千個(gè)突變里面，只有幾個(gè)突變是關(guān)鍵的，抓住了這幾個(gè)關(guān)鍵基因，我們就有可能開(kāi)發(fā)比較有效的藥物。但是無(wú)論如何，制藥公司新開(kāi)發(fā)的藥，即使是靈丹妙藥，也不可能治好所有的肺癌病人?；氐絼偛诺膯?wèn)題，為啥諾華的新藥Ceritinib只對(duì)1%的肺癌病人有效？因?yàn)镃eritinib針對(duì)的是突變的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。（這個(gè)藥中國(guó)還沒(méi)上市，目前正在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，期待在不久的將來(lái)，中國(guó)的ALK突變肺癌病人能用上這個(gè)藥）。
因?yàn)榘┌Y的多樣性，藥廠幾乎注定每次只能針對(duì)很小的一些病人研發(fā)藥物，每一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)成本？10年時(shí)間+20億美金！這樣大的時(shí)間金錢投入，導(dǎo)致我們進(jìn)展緩慢，要攻克所有的癌癥，即使不是遙遙無(wú)期，也是任重道遠(yuǎn)。
第三是癌癥的突變抗藥性。這點(diǎn)是癌癥和艾滋病共有的，讓大家頭疼的地方。 也是目前為止我們還沒(méi)有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都聽(tīng)說(shuō)過(guò)超級(jí)細(xì)菌。在抗生素出現(xiàn)之前，金黃色葡萄球菌感染是致命的，比如敗血癥。但是青霉素出現(xiàn)以后，金黃色葡萄球菌就慫掉了。但是生物的進(jìn)化無(wú)比神奇，由于我們?yōu)E用青霉素，在它殺死了99.999999%的細(xì)菌時(shí)，一個(gè)或者兩個(gè)細(xì)菌突然進(jìn)化出了抗藥性，他們不再怕青霉素。于是人類又發(fā)明了別的抗生素，比如萬(wàn)古霉素。但是現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了同時(shí)抗青霉素和萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌，這就是超級(jí)細(xì)菌。
生物進(jìn)化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力，讓我們適應(yīng)不同的環(huán)境，但是癌細(xì)胞不僅保留了基本進(jìn)化能力，而且更強(qiáng)，針對(duì)我們給它的藥物，癌細(xì)胞不斷變化，想方設(shè)法躲避藥物的作用。 Ceritinib在臨床試驗(yàn)的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)有很多癌細(xì)胞在治療幾個(gè)月以后就丟棄了突變的ALK基因，而產(chǎn)生新的突變來(lái)幫助癌癥生長(zhǎng)，這么快的進(jìn)化速度，總是讓我感嘆自然界面前人類的渺小。
參考文獻(xiàn)：
1： “Comparison of Cancer Incidence between China and the USA”, Cancer Biol Med. 2012
2："Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas", Nature Genetics, 2014
3： “Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”, the New England Journal of Medicine, 2014
導(dǎo)致癌癥最重要的因素是什么？基因？污染？飲食？抽煙？都不是，和癌癥發(fā)生率最相關(guān)的因素是年齡！
2013年中國(guó)第一次發(fā)表了《腫瘤年報(bào)》，從下圖中可以清晰地看出：第一：無(wú)論男女，癌癥發(fā)病率從40歲以后就是指數(shù)增長(zhǎng)；第二：老年男性比女性得癌癥概率高，主要是前列腺癌。
絕大多數(shù)我們熟悉的癌癥：肺癌，肝癌，胃癌，直腸癌等等都是老年??！小孩能得白血病，但你什么時(shí)候聽(tīng)說(shuō)過(guò)小孩得肺癌，肝癌的？ （我下一章專門講幼兒為什么會(huì)得癌癥）
隨著人類平均壽命的增加，得癌癥的概率越來(lái)越高是不可避免的。為啥蒼蠅很少得癌癥？因?yàn)樗麄儔勖芏?，還沒(méi)得癌癥就掛了。我們的寵物狗和貓都會(huì)得癌癥，原因是他們的壽命可以到10多年，相當(dāng)于人的70~100歲，因此得癌癥概率不低。
那么其它因素有關(guān)系么？肯定有。
癌癥發(fā)生的原因是基因突變。我們體內(nèi)大概有兩萬(wàn)多個(gè)基因，真正和癌癥有直接關(guān)系的的大概一百多個(gè)，這些癌癥基因中突變一個(gè)或者幾個(gè)，癌癥發(fā)生的概率就非常高 (1)。那基因?yàn)樯稌?huì)突變，啥時(shí)候突變？基因突變發(fā)生在細(xì)胞分裂的時(shí)候，每一次細(xì)胞分裂的時(shí)候都會(huì)產(chǎn)生突變，但是多數(shù)突變都不在關(guān)鍵基因上，因此癌癥發(fā)生仍然是小概率事件。細(xì)胞啥時(shí)候分裂？生長(zhǎng)或者修復(fù)組織的時(shí)候。
我自己總結(jié)的數(shù)學(xué)公式是：癌癥發(fā)生概率 (p) = 細(xì)胞分裂次數(shù) (a) X 每次分裂產(chǎn)生突變數(shù)目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
在這個(gè)公式中，e 對(duì)每個(gè)人都是一樣的，關(guān)鍵是a和b兩個(gè)因子。我覺(jué)得很多和癌癥相關(guān)的原因都可以用這個(gè)公式推導(dǎo)和解釋：
（a）歲數(shù)越大，細(xì)胞需要分裂次數(shù)越多，所以老人比年輕人容易得癌癥。
（a）人體器官受到損傷越多，需要修復(fù)就越多。組織修復(fù)都需要靠細(xì)胞分裂完成，因此細(xì)胞分裂次數(shù)就越多。因此長(zhǎng)期器官損傷，反復(fù)修復(fù)組織容易誘發(fā)癌癥。暴曬太陽(yáng)損傷皮膚細(xì)胞，因此皮膚曬傷次數(shù)和得皮膚癌直接相關(guān)；抽煙或者重度空氣污染損傷肺部細(xì)胞，因此長(zhǎng)期抽煙容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，損傷消化道表皮細(xì)胞，因此長(zhǎng)期吃重辣，污染食物會(huì)增加食道癌，胃癌，大腸癌，直腸癌發(fā)生；慢性乙肝病毒傷害肝細(xì)胞，因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌，等等等等。
（b）每個(gè)人的細(xì)胞分裂一次產(chǎn)生突變的數(shù)目是不同的。這個(gè)主要受到遺傳的影響，有些人天生就攜帶一些基因突變，這些突變雖然不能直接導(dǎo)致癌癥，但是會(huì)讓他們細(xì)胞每次分裂產(chǎn)生突變數(shù)目大大增加。去年好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉 （Angelina Jolie）在紐約時(shí)報(bào)撰文，說(shuō)為了防止得乳腺癌而預(yù)防性切除雙乳（2）。該新聞轟動(dòng)全球。她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變，有了這個(gè)突變，她的細(xì)胞分裂產(chǎn)生的突變比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母親都很早就得乳腺癌，她個(gè)人被估計(jì)有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的這個(gè)舉動(dòng)，當(dāng)時(shí)我從科學(xué)眼光看有點(diǎn)沖動(dòng)，因?yàn)椴荒鼙ＷC其它部位（尤其是卵巢）不會(huì)發(fā)生癌變，但是她的勇氣還是讓我無(wú)比佩服。后來(lái)我聽(tīng)說(shuō)朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一個(gè)詞：“壯士斷腕”。
癌癥發(fā)生概率 (p) = 細(xì)胞分裂次數(shù) (a) X 每次分裂產(chǎn)生突變數(shù)目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)
大家不妨把自己感興趣的因素找出來(lái)，看看這個(gè)公式是否真的適用。
參考文獻(xiàn)：
1：Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013, 499(7457);214-8
2： http://www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my-medical-choice.html?smid=tw-share&_r=1&
通常，癌癥是一種老年病，隨著年齡增加，各種癌癥的發(fā)病率都直線上升。但是凡事都有例外，我們生活中應(yīng)該聽(tīng)說(shuō)過(guò)不少年輕人，小孩甚至嬰兒得癌癥，尤其是白血病的故事，這是為什么？
癌癥是由突變引起的，后天因素導(dǎo)致突變需要時(shí)間積累，在短短幾年以內(nèi)是不可能純靠后天因素導(dǎo)致癌癥的。因此可以肯定，嬰兒，或者幾歲的兒童得癌癥必然有先天因素的：要不然就是父母遺傳了致癌基因，要不然就是在懷孕的過(guò)程中因?yàn)榉N種原因胎兒產(chǎn)生了突變（1）。
現(xiàn)在生物檢測(cè)技術(shù)的一個(gè)重要任務(wù)，就是在懷孕過(guò)程中盡早檢測(cè)出先天突變，如果證明寶寶有嚴(yán)重遺傳疾病，父母至少能選擇是否流產(chǎn)?；驒z測(cè)技術(shù)的成熟和致癌基因的認(rèn)識(shí)，讓我相信父母是否攜帶致癌突變應(yīng)該會(huì)成為孕前體檢的常規(guī)項(xiàng)目。而在懷孕過(guò)程中出現(xiàn)的突變檢測(cè)相對(duì)要困難很多，主要原因是胎兒發(fā)育中要獲取樣品很困難。傳統(tǒng)的檢測(cè)如唐氏綜合癥篩選還依賴于羊水穿刺，這是一個(gè)手術(shù)，對(duì)胎兒發(fā)育也有一定的風(fēng)險(xiǎn)。很多的人正在為無(wú)穿刺檢測(cè)技術(shù)而努力，這是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，相信幾年之內(nèi)就會(huì)有突破性進(jìn)展。
但是無(wú)論檢測(cè)技術(shù)如何先進(jìn)，一個(gè)讓人頭痛的難題將始終存在：即使知道胎兒有了基因突變，由于生物體的復(fù)雜性，也不一定100%會(huì)得癌癥，這個(gè)時(shí)候父母將面臨一個(gè)非常困難且沒(méi)有正確答案的選擇。是冒險(xiǎn)生下來(lái)還是繼續(xù)等待下一個(gè)健康的寶寶？相信隨著基因檢測(cè)技術(shù)的成熟和廣泛應(yīng)用，這個(gè)問(wèn)題將日益突出。
現(xiàn)在全世界大概有50萬(wàn)兒童患有各種癌癥，癌癥是兒童死亡的第一殺手（2）。兒童癌癥中最常見(jiàn)的是白血病，占了近40% (見(jiàn)下圖），這是我們?yōu)槭裁蠢鲜锹?tīng)到兒童得了白血病需要骨髓捐贈(zèng)的故事。其次是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，然后是骨頭和各種軟組織腫瘤。
治療兒童腫瘤采用的辦法也是手術(shù)+化療+放療。對(duì)比成人癌癥，化療和放療對(duì)于兒童癌癥往往有著驚人的效果，即使不考慮骨髓移植治愈白血病，很多兒童病人也能夠被傳統(tǒng)化療放療治愈。其中的原因可能是復(fù)雜的。第一：兒童癌癥的突變往往很少(3)，因此癌癥產(chǎn)生抗藥性的可能性低；第二，和傳統(tǒng)想法不同，兒童接收化療和放療的劑量相對(duì)體重來(lái)說(shuō)往往超過(guò)了成年人，這是由于兒童組織修復(fù)能力比較強(qiáng)，能夠忍受更強(qiáng)的化療和放療帶來(lái)的副作用。這兩點(diǎn)是兒童癌癥的治愈率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人腫瘤的重要因素。
但是有得就有失，高劑量化療放療在治愈腫瘤的同時(shí)，會(huì)給兒童帶來(lái)各種各樣長(zhǎng)期且嚴(yán)重的副作用：神經(jīng)發(fā)育不全，智力低下，抑郁容易自殺，不孕不育等等 (4)。因此，對(duì)兒童癌癥的藥物開(kāi)發(fā)迫在眉睫。
可惜，相對(duì)于我們對(duì)成人癌癥的投入，對(duì)兒童癌癥的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。根本原因是由于兒童癌癥數(shù)量較少。這一方面導(dǎo)致樣品數(shù)量不足，因此基礎(chǔ)研究到醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究的實(shí)驗(yàn)室都比較少。更重要的原因，由于病人少，大藥廠往往不愿意投入人力物力財(cái)力來(lái)專門研究?jī)和┌Y，其一是臨床試驗(yàn)很難進(jìn)行，其二是因?yàn)榧词棺龀鏊巵?lái)也不能收回成本。最后，因?yàn)橹車鷥和┌Y病人少，社會(huì)對(duì)這種疾病的關(guān)注不夠，對(duì)政府的壓力也不足。
我近幾年開(kāi)始參與兒童癌癥的研究，和各方面的人都有很多接觸，感觸良多。上個(gè)禮拜去長(zhǎng)島冷泉港開(kāi)了個(gè)橫紋肌肉瘤的會(huì)議，贊助者是一對(duì)夫婦，他們的兒子去年由于這個(gè)疾病而去世了。橫紋肌肉瘤全美國(guó)一年只有400個(gè)左右病例，多數(shù)是兒童。由于病人少，這個(gè)疾病的存活率在過(guò)去30年沒(méi)有任何變化！該夫婦家境非常富裕，在全美國(guó)最好的腫瘤醫(yī)院使用了最貴的藥物，但是在治療過(guò)程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之后設(shè)立基金，希望能夠喚起社會(huì)對(duì)這類“ 罕見(jiàn)病”的重視。 在會(huì)上，我見(jiàn)到了他們和其他幾對(duì)患者父母，聽(tīng)到幾位醫(yī)生講訴病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我覺(jué)得只有親身見(jiàn)到這樣的例子，科研工作者才會(huì)知道自己的使命和責(zé)任。
和這些科研臨床的朋友一起，我們建立了橫紋肌肉瘤一個(gè)的宣傳公益組織 (http://focusonrhabdo.org )。這里面有我們能找到的所有和橫紋肌肉瘤相關(guān)的內(nèi)容，所有科研文章和進(jìn)展都會(huì)隨時(shí)更新，每個(gè)月會(huì)有科研，臨床的專家進(jìn)行網(wǎng)上講座。病人家屬之間也能互相交流和鼓勵(lì)。在中國(guó)， 橫紋肌肉瘤的研究就更加匱乏，很多醫(yī)生都沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這種腫瘤，因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空閑時(shí)間，我會(huì)慢慢把 http://focusonrhabdo.org 上的重要網(wǎng)頁(yè)翻譯成中文，方便國(guó)內(nèi)的醫(yī)生和患者查詢。
面對(duì)兒童癌癥，一方面是病人家屬的無(wú)奈，另一方面是科研資源的匱乏和藥物開(kāi)發(fā)的停滯。強(qiáng)烈呼吁大家增加對(duì)該方向的關(guān)注，只有社會(huì)和輿論推動(dòng)政府作為，才有可能迫使藥廠進(jìn)行更多的投入。希望有一天沒(méi)有兒童會(huì)再被癌癥打倒！
參考文獻(xiàn)：
1: American Cancer Society: What are the risk factors and causes of childhood cancers. http://www.cancer.org/cancer/cancerinchildren/detailedguide/cancer-in-children-risk-factors-and-causes
2:http://www.acco.org/information/aboutchildhoodcancer/childhoodcancerstatistics.aspx
3: Emerging patterns of somatic mutations in cancer,Nature Reviews Genetics, 2013, 14, 703-718
4: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/children/late-effects-childhood-cancer
題圖：做了雙側(cè)乳房切除手術(shù)的安吉麗娜，來(lái)自網(wǎng)絡(luò)。
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