來(lái)源：本站原創(chuàng) 2020-03-24 09:53
參與即有禮—2020（第十一屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)調(diào)研活動(dòng)
3月24日是第25個(gè)世界防治結(jié)核病日，今年我國(guó)防治結(jié)核病日的宣傳主題是“攜手抗疫防癆、守護(hù)健康呼吸”，那么近年來(lái)科學(xué)家們?cè)诮Y(jié)核病研究領(lǐng)域都有哪些重磅級(jí)研究成果呢？本文中，小編對(duì)相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行整理，分享給大家！
圖片來(lái)源：GroundUp
【1】Science子刊：新型分類測(cè)試方法可快速、超靈敏、低成本地檢測(cè)活動(dòng)性結(jié)核病
doi：10.1126/scitranslmed.aaw8287
全世界有超過(guò)1000萬(wàn)人患有活動(dòng)性結(jié)核?。╝ctive tuberculosis， ATB），每年死于這種疾病的人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)人。大多數(shù)患者生活在資源匱乏的國(guó)家，在那里，對(duì)ATB的診斷尤其具有挑戰(zhàn)性---新的測(cè)試需要昂貴的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，而這些設(shè)備通常是不可獲得的。此外，采集痰樣本并進(jìn)行培養(yǎng)的歷史標(biāo)準(zhǔn)很慢，而且通常不夠靈敏，無(wú)法正確識(shí)別ATB，這意味著許多需要治療的患者直到為時(shí)已晚才被發(fā)現(xiàn)。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)威斯生物啟發(fā)工程研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員開(kāi)發(fā)出了一種快速、超靈敏、多重、基于血液的結(jié)核?。═B）分類測(cè)試（triage test）方法，該方法分析血液樣本中四種蛋白和一種抗TB抗體的聯(lián)合水平“特征（signature）”，以識(shí)別可能患有ATB并需要先進(jìn)的診斷和治療的患者。它可以被配置成現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)測(cè)試（POCT），只需花費(fèi)2美元就能在30分鐘內(nèi)得出結(jié)果，從而降低了在資源匱乏地區(qū)的護(hù)理障礙，并有可能挽救數(shù)百萬(wàn)人的生命，相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
【2】Nature：大規(guī)模實(shí)驗(yàn)揭示出全新類型的抗結(jié)核病抑制劑
doi：10.1038/s41586-019-1315-z
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)布羅德研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一組新型的化學(xué)抑制劑能夠殺死導(dǎo)致結(jié)核?。═B）的細(xì)菌，即結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）。重要的是，這些化合物靶向之前未被探究過(guò)的分子靶標(biāo)，這就為開(kāi)發(fā)對(duì)于解決世界范圍內(nèi)結(jié)核病耐藥性問(wèn)題迫切需要的全新抗生素開(kāi)辟了一條潛在的道路，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。
這些新的化學(xué)物發(fā)現(xiàn)源自一種創(chuàng)新的稱為PROSPECT的高通量藥物方法，它能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)方法經(jīng)常錯(cuò)過(guò)的有希望的候選藥物。重要的是，這種新的策略也對(duì)潛在藥物的工作機(jī)理提供了關(guān)鍵的早期見(jiàn)解，比如它們是以模擬現(xiàn)存抗TB藥物的方式靶向分子靶標(biāo)，還是它們代表著進(jìn)入微生物生化領(lǐng)域的新途徑？
【3】PLoS Pathog：科學(xué)家闡明結(jié)核病感染期間機(jī)體有害白細(xì)胞產(chǎn)生的分子機(jī)制
doi：10.1371/journal.ppat.1007223
近日，來(lái)自羅格斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究闡明了結(jié)核病感染期間機(jī)體有害白細(xì)胞形成的分子機(jī)制，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志PLoS Pathogens，該研究或?yàn)檠芯咳藛T尋找開(kāi)發(fā)新型療法的靶點(diǎn)提供了新的思路和希望。
泡沫細(xì)胞（foam cells）是一類俗稱為巨噬細(xì)胞的白細(xì)胞，其能夠積累脂類，這些細(xì)胞常常會(huì)誘發(fā)一些不適合的免疫反應(yīng)，比如慢性炎癥或多種疾病中的組織損傷等，科學(xué)家們經(jīng)常在動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化的背景下對(duì)泡沫細(xì)胞的形成進(jìn)行研究，在動(dòng)脈粥樣硬化期間，巨噬細(xì)胞會(huì)通過(guò)積累膽固醇來(lái)形成泡沫細(xì)胞，但研究人員并不清楚在結(jié)核病慢性感染期間這些細(xì)胞是如何形成的。
【4】Cell：好狡猾！結(jié)核菌產(chǎn)生一種觸發(fā)咳嗽的分子來(lái)促進(jìn)自身傳播
doi：10.1016/j.cell.2020.02.026
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種引起致命性肺部疾病的細(xì)菌，結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）似乎通過(guò)產(chǎn)生一種觸發(fā)咳嗽的分子來(lái)促進(jìn)自身傳播。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出阻止結(jié)核病擴(kuò)散的新方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上。
人們自古以來(lái)就知道咳嗽是結(jié)核病的一種主要癥狀，咳嗽使得這種疾病在人與人之間傳播。但是研究者目前尚不清楚結(jié)核病相關(guān)咳嗽的病因，一種流行的假設(shè)是，咳嗽是由感染引起的肺部刺激和炎癥觸發(fā)的，但這一點(diǎn)尚未得到確切證實(shí)。研究者表示，他們推測(cè)作為一種引起結(jié)核病的細(xì)菌，結(jié)核分枝桿菌本身可能產(chǎn)生一種觸發(fā)氣道中神經(jīng)的物質(zhì)，它引起結(jié)核病患者咳嗽，從而允許這種疾病傳播。
【5】Nature：鑒別出結(jié)核分枝桿菌抑制宿主機(jī)體免疫力的新型分子機(jī)制
doi：10.1038/s41586-019-1915-7
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上題為“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，宿主介導(dǎo)的分支桿菌蛋白泛素化或能抑制機(jī)體免疫力。結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是一種胞內(nèi)致病菌，其能利用多種策略來(lái)干擾宿主免疫分子的信號(hào)傳遞功能；目前研究人員發(fā)現(xiàn)，多種致病菌都能利用宿主自身的泛素化系統(tǒng)促進(jìn)發(fā)病，但研究人員并不清楚相同的系統(tǒng)是否會(huì)調(diào)節(jié)結(jié)核分枝桿菌蛋白的泛素化。
這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道了一種宿主機(jī)體中名為E3泛素連接酶ANAPC2，其是一種細(xì)胞分裂后期促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體的核心亞基，能夠與分枝桿菌蛋白R(shí)v0222相互作用并促進(jìn)賴氨酸-11連接的泛素鏈吸附到Rv0222的賴氨酸76位置處，從而抑制機(jī)體促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。通過(guò)短鏈發(fā)夾RNA來(lái)抑制ANAPC2的功能或許就能移除Rv0222對(duì)促炎性反應(yīng)的抑制效應(yīng)。
圖片來(lái)源：eLife
【6】Nature：靜脈注射可顯著提高結(jié)核疫苗的功效
doi：10.1038/s41586-019-1817-8
在全球范圍內(nèi)，盡管絕大多數(shù)人都接種了疫苗，但死于結(jié)核病的人數(shù)仍超過(guò)其他任何傳染病?？ń槊纾˙acille Calmette-Guérin， BCG）是唯一商業(yè)可用的人類結(jié)核病疫苗（TB疫苗），它是由減毒牛型結(jié)核桿菌懸浮液制成的活菌苗。卡介苗已有100多年的歷史，是世界上使用最廣泛的疫苗之一，但它的功效差異很大。
鑒于猴子極易感染結(jié)核桿菌（TB），在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員以猴子作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)靜脈注射TB疫苗可高度保護(hù)猴子免受結(jié)核桿菌感染，相比之下，作為現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的給送途徑，將TB疫苗直接注射到皮膚中提供很小的保護(hù)作用，這一發(fā)現(xiàn)表明僅改變TB疫苗的給送方式就可能顯著地增強(qiáng)它的保護(hù)能力，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。
研究者表示，效果是非常顯著的。相比于標(biāo)準(zhǔn)的通過(guò)皮膚注射給送TB疫苗的猴子，我們發(fā)現(xiàn)在通過(guò)靜脈注射給送TB疫苗的猴子的肺部中，細(xì)菌負(fù)擔(dān)減少了10萬(wàn)倍，而且在10只接受靜脈注射的猴子中，有9只猴子的肺部沒(méi)有炎癥。
【7】Science：揭示免疫系統(tǒng)靶向維生素B12途徑來(lái)中和結(jié)核桿菌機(jī)制
doi：10.1126/science.aay0934
全世界有將近18億人感染了結(jié)核分枝桿菌（Mtb），這是一種常見(jiàn)且偶而致命的細(xì)菌，它每年引起數(shù)百萬(wàn)例結(jié)核病。這種細(xì)菌已經(jīng)與人類進(jìn)化了數(shù)千年，為了自身的利益，想出了從人類宿主那里搶奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的方法。人類也有同樣復(fù)雜的反擊方式。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)密歇根大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特定的機(jī)制：免疫系統(tǒng)利用一種稱為衣康酸（itaconate）的“武器”靶向結(jié)核分枝桿菌，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。
人們直到最近才發(fā)現(xiàn)當(dāng)受到攻擊時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)大量產(chǎn)生衣康酸。到目前為止，衣康酸如何讓這種致病性細(xì)菌繳械投降在某種程度上仍然是一個(gè)謎。結(jié)核分枝桿菌隱藏在人體免疫細(xì)胞內(nèi)，利用膽固醇獲取生長(zhǎng)和增殖所需的能量。在此過(guò)程中，這種細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生一種稱為丙酸（propionate）的有毒中間體，它必須清除這種物質(zhì)。
【8】Nature： 新研究揭示結(jié)核桿菌分泌系統(tǒng)三維結(jié)構(gòu)
doi：10.1038/s41586-019-1633-1
結(jié)核病是一種感染率極高的肺部傳染性疾病，通常通過(guò)氣溶膠傳播。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的估計(jì)，全世界每年有170萬(wàn)人死于這種類型的感染。此外，世界人口的四分之一攜帶至少一種結(jié)核病病原菌，雖然長(zhǎng)期處于無(wú)癥狀的“休眠”狀態(tài)，但最終可能會(huì)爆發(fā)。結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病的主要致病菌，它通過(guò)VII型分泌系統(tǒng)（由駐留在細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體）分泌大量效應(yīng)蛋白。效應(yīng)蛋白專門(mén)用于抵抗宿主免疫防御，以確保細(xì)菌在宿主中存活。然而，目前科學(xué)家們對(duì)這些分泌系統(tǒng)的運(yùn)作機(jī)制仍然知之甚少。
近日，和西班牙癌癥研究中心CNIO的科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)成功地解析了這些納米機(jī)器的分子結(jié)構(gòu)，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Nature雜志上；在過(guò)去五年中，研究人員一直致力于制備可用于冷凍電子顯微鏡觀測(cè)的蛋白樣品。之后，通過(guò)與馬德里的Oscar Llorca研究小組合作，使用復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理策略計(jì)算了蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維圖，并最終創(chuàng)建該復(fù)合體的分子結(jié)構(gòu)模型，從中研究人員能夠發(fā)現(xiàn)傳輸孔形成的關(guān)鍵因素，并找到將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為動(dòng)能從而驅(qū)動(dòng)效應(yīng)蛋白傳輸?shù)臋C(jī)制。
【9】Nature：免疫細(xì)胞在結(jié)核桿菌感染過(guò)程中的作用
doi：10.1038/s41586-019-1276-2
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的一篇研究報(bào)告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一類稱為先天性淋巴細(xì)胞（ILCs）的免疫細(xì)胞介導(dǎo)了人體對(duì)結(jié)核病（TB）的早期防御。提高這種反應(yīng)可能為開(kāi)發(fā)針對(duì)結(jié)核病的治療和疫苗提供了一種新方法。僅在過(guò)去十年中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)ILC可以針對(duì)病原體啟動(dòng)快速，非特異性反應(yīng)，并且還針對(duì)特定病原體產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答。在這項(xiàng)研究中，研究人員觀察到，在感染結(jié)核分枝桿菌（Mtb）的人中，一部分ILC從血液轉(zhuǎn)移到肺部。
調(diào)查人員還在幾種動(dòng)物模型中追蹤了ILC的活動(dòng)。在具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠中，ILC聚集于感染的肺組織并使用信使分子來(lái)募集巨噬細(xì)胞，以形成小區(qū)域的炎癥反應(yīng)，以抑制感染。然而，沒(méi)有功能性ILC的小鼠肺組織中的巨噬細(xì)胞水平低，對(duì)結(jié)核病的免疫控制能力差。人類和動(dòng)物數(shù)據(jù)使調(diào)查人員得出結(jié)論，ILC在結(jié)核免疫中發(fā)揮著早期，關(guān)鍵和以前未被重視的作用。
【10】Cell：揭示衣霉素產(chǎn)生毒性機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出一類有前景的抗結(jié)核菌藥物
doi：10.1016/j.cell.2018.10.037
結(jié)核病（tuberculosis， TB）是一種由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的疾病，每年導(dǎo)致全球大約130萬(wàn)人死亡。絕大多數(shù)死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，在那里，衛(wèi)生條件差和很難獲得醫(yī)療服務(wù)使得這種問(wèn)題更加嚴(yán)重。抗生素耐藥性正成為結(jié)核病的一個(gè)重要問(wèn)題，這是因?yàn)樵S多致病性菌株對(duì)一系列可用的藥物產(chǎn)生耐藥性，而且其中的一些菌株對(duì)所有的這些抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。
衣霉素（Tunicamycin）是幾種細(xì)菌類型產(chǎn)生的一種抗生素，但是它并不適用于人類中，這是因?yàn)樗鼘?duì)動(dòng)物細(xì)胞也是有毒性的。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)牛津大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員研究了衣霉素毒性形成機(jī)制，發(fā)現(xiàn)它作用于基因DPAGT1，這個(gè)基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種參與糖蛋白生物合成的酶，相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上。（生物谷Bioon.com）
