谷 君 說 人們對肺結(jié)核的認(rèn)識可能局限于林黛玉、魯迅、林徽因等名人，他們都因結(jié)核病離世。結(jié)核?。ǚ谓Y(jié)核）是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，其可侵及機體多種臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。
有效攻克結(jié)核病
文/T.Shen
圖片來源：theconversation.com
中國結(jié)核病防治面臨重多挑戰(zhàn)
世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2017年全球結(jié)核病報告》中指出，盡管結(jié)核病發(fā)病率在以每年2%的速度緩慢下降，但2016年，全球仍約有1040萬例新發(fā)病例，170萬人致死。印度、印度尼西亞、中國、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞和南非等7國占據(jù)全球結(jié)核病負擔(dān)的64%。
作為一種古老的傳染病，世界各國一直在與結(jié)核病斗爭。盡管多年來，科學(xué)家們在診斷技術(shù)、藥物開發(fā)、治療手段都取得了眾多成果，但結(jié)核病依然是十大致死原因之一，僅次于艾滋病。
據(jù)2017年國家衛(wèi)計委疾控局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，中國處于全球30個結(jié)核病高負擔(dān)國家行列。2011-2016年，中國年報告結(jié)核病患者數(shù)均在90萬左右，且疫情分布不均衡，西部高于中、東部，農(nóng)村高于城市。
目前中國結(jié)核病防治的重要挑戰(zhàn)是耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、病原學(xué)確診率低、篩查率低、耐藥率高。
結(jié)核病研究領(lǐng)域重大進展
近年來，全球科學(xué)家們在結(jié)核病研究領(lǐng)域取得了重要的研究成果，近日，一篇刊登在國際著名雜志Nature上的題為“A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes”的研究報告中[1]，來自斯坦福大學(xué)的Yueh-hsiu Chien教授與Purvesh Khatri教授聯(lián)合研究進行了一項大規(guī)模的分析。
他們發(fā)現(xiàn)，潛伏性結(jié)核感染與CD16分子及自然殺傷細胞介導(dǎo)的增強型細胞毒性反應(yīng)直接相關(guān)，而持續(xù)的炎癥會影響到T細胞與B細胞。
隨后研究人員通過對三個縱向隊列進行研究發(fā)現(xiàn)，外周自然殺傷細胞水平的改變能夠指示患者疾病的進展和其對療法的反應(yīng)，同時其還與活動性肺結(jié)核患者肺部炎癥的狀態(tài)成反向關(guān)系，即外周自然殺傷細胞水平的數(shù)量越多，患者機體的疾病活性就越低。
研究人員的發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們了解結(jié)核病潛伏期的機體病理學(xué)表現(xiàn)提供了重要的見解，幫助確定了可能影響患者感染的因素。
如今隨著科學(xué)家們研究的深入，結(jié)核病為何難治的謎題漸漸被揭開了，2018年7月，一篇刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中[2]，來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的科學(xué)家們通過研究揭示了結(jié)核分枝桿菌在巨噬細胞中逃避死亡的分子機制。
文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了NAD+耗損觸發(fā)程序性細胞死亡來殺死被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞，這或為后期開發(fā)針對肺結(jié)核靶向療法的新型策略提供新的思路。
2017年5月，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中[3]，來自美國哈佛大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病難治的原因或許是其能利用蛋白LamA產(chǎn)生多樣化的細菌亞群，當(dāng)利用結(jié)核分枝桿菌進行研究時，她們發(fā)現(xiàn)，缺乏lamA的結(jié)核分枝桿菌形成多樣性更少的且對抗生素敏感性更加均一化的細菌群體。
比如，當(dāng)接觸一線抗結(jié)核分枝桿菌藥物利福平時，缺乏lamA的結(jié)核分枝桿菌要比野生型結(jié)核分枝桿菌更不能夠存活下來。
因此，未來研究人員開發(fā)抑制lamA或其表達的蛋白的方法或許是可行的，這就會導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌群體出現(xiàn)更少的差異，并且潛在對藥物產(chǎn)生一定的敏感性。
此前來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家通過研究揭示了結(jié)核分枝桿菌如何利用特殊分子cGAS來“欺騙”病人免疫系統(tǒng)，從而降低自身的免疫防御力，相關(guān)研究或能幫助科學(xué)家開發(fā)出新型抗結(jié)核療法[4]。
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結(jié)核病的準(zhǔn)確高效檢測對于患者能夠及時接受治療至關(guān)重要，近些年來，科學(xué)家們在結(jié)核病檢測領(lǐng)域的研究也取得了一定的成績。
今年4月，來自斯坦陵布什大學(xué)的科學(xué)家們就通過研究開發(fā)出了一種新型的結(jié)核病檢測手段[5]，能在患者出現(xiàn)癥狀之前兩年內(nèi)對患者進行準(zhǔn)確診斷，研究者表示，他們開發(fā)了一種利用血液樣本檢測四基因表達譜的方式預(yù)測結(jié)核病高風(fēng)險人群患病的方法，同時驗證了這種方法的有效性。
2017年12月，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中[6]，來自美國和澳大利亞等國家的科學(xué)家開發(fā)出一種新的結(jié)核病尿液測試方法，其準(zhǔn)確性比之前的尿液測試方法高出1000倍，而且比皮膚測試法和細菌培養(yǎng)法快得多。
這種新方法能檢測結(jié)核分枝桿菌外表面中的脂肪阿拉伯甘露聚糖分子，相比于數(shù)天才能夠給出檢測結(jié)果的皮膚測試法和細菌培養(yǎng)法而言，這種新的測試方法僅需12小時就給出檢測結(jié)果。
2017年3月，來自牛津大學(xué)的研究人員通過研究首次證實了，一種用于檢測病人痰液中肺結(jié)核細菌的不到24小時基因測試方法（sub-24 hour genetic test）能夠替換標(biāo)準(zhǔn)的肺結(jié)核（TB）診斷方法[7]。
除了在結(jié)核病檢測和闡明結(jié)核病為何頑固上科學(xué)家們?nèi)〉玫某煽兺?，近年來，科學(xué)家們通過研究闡明了多種有效治療結(jié)核病的手段。
今年8月初，刊登在NEJM上的一篇研究報告中，來自麥吉爾大學(xué)的科學(xué)家們通過對850名患有慢性TB感染的兒童及6800名成年人患者進行研究發(fā)現(xiàn)，對于感染慢性結(jié)核桿菌的老年人及兒童群體來說，更短期的治療或許更加有效以及安全。
文章中研究人員給與患者兩種不同的療法：為期9個月的INH治療以及為期4個月的rifampin治療。通過比較發(fā)現(xiàn)，短期的rifampin治療治愈率達到了85%，而另外一種更長期的療法治愈率僅有75%[8]。
今年1月份刊登在Cell雜志上的一篇研究報告中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)等機構(gòu)的研究人員通過研究在結(jié)核病疫苗開發(fā)上取得了新的突破，他們發(fā)現(xiàn)，重編程造血干細胞或許就能有效抵抗肺結(jié)核。
研究者首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卡介苗以能夠到達骨髓的方式給予小鼠時，它能夠重編程造血干細胞，而這些原始的干細胞負責(zé)產(chǎn)生所有的免疫細胞，包括我們的先天性免疫系統(tǒng)中的細胞，這是抵抗肺結(jié)核的第一道防線[9]。
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2017年3月發(fā)表在Science雜志上的一項研究報告中，來自瑞典、法國、比利時和瑞士的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種方法能逆轉(zhuǎn)結(jié)核分枝桿菌對一種藥物產(chǎn)生耐受性。
文章中，他們描述了如何利用篩選得到的化合物ethionaide來治療被耐藥性結(jié)核分枝桿菌菌株感染的病人[10]。同一個月，來自英國華威大學(xué)等多個機構(gòu)的研究人員通過研究，成功利用來自土壤中細菌衍生的化合物開發(fā)出了治療肺結(jié)核（TB）的新型療法[11]。
2016年9月，刊登在國際雜志Cell上的一篇研究報告中，來自美國麻省總醫(yī)院等機構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，證實了抗體保護可能有助控制導(dǎo)致肺結(jié)核（TB）的細菌感染。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，除了能夠結(jié)合到靶病原體和對它們進行標(biāo)記以便被免疫系統(tǒng)破壞之外，抗體也直接通過結(jié)合一種被稱作Fc受體的細胞表面蛋白來激活先天免疫系統(tǒng)中殺死病原體的細胞[12]。
2018年9月，聯(lián)合國大會期間將進行結(jié)核病的主題討論，尋求國家元首的承諾，這將是聯(lián)大史上第5次以公共衛(wèi)生為主題的會議，前四次分別是艾滋病、細菌耐藥、非傳染性慢性病和埃博拉；同時我們也希望未來科學(xué)家們能通過大量的研究來攻克人類結(jié)核病難題！
參考資料：
1. A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes
Nature doi：10.1038/s41586-018-0439-x
2. NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis， a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis
Cell Reports doi：10.1016/j.celrep.2018.06.042
3. Deletion of a mycobacterial divisome factor collapses single-cell phenotypic heterogeneity
Nature doi：10.1038/nature22361
4. Mycobacterium tuberculosis Differentially Activates cGAS- and Inflammasome-Dependent Intracellular Immune Responses through ESX-1
Cell Host & Microbe doi：10.1016/j.chom.2015.05.003
5. Four-gene Pan-African Blood Signature Predicts Progression to Tuberculosis
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
doi：10.1164/rccm.201711-2340OC
6. Urine lipoarabinomannan glycan in HIV-negative patients with pulmonary tuberculosis correlates with disease severity
Science Translational Medicine doi：10.1126/scitranslmed.aal2807
7. Same-day diagnostic and surveillance data for tuberculosis via whole genome sequencing of direct respiratory samples
Journal of Clinical Microbiology doi：10.1128/JCM.02483-16
8. Four Months of Rifampin or Nine Months of Isoniazid for Latent Tuberculosis in Adults
NEJM doi：10.1056/NEJMoa1714283
9. BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis
Cell doi：10.1016/j.cell.2017.12.031
10. Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420
Science doi：10.1126/science.aag1006
11. Sansanmycin natural product analogues as potent and selective anti-mycobacterials that inhibit lipid I biosynthesis.
Nature Communications doi：10.1038/ncomms14414.
12. A Functional Role for Antibodies in Tuberculosis
Cell doi：10.1016/j.cell.2016.08.072
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