200年前的歐洲，生活的窘困導(dǎo)致一部分窮苦人缺乏肉食而長期以玉米等谷物為食，同時也令這些人罹患糙皮病。西班牙醫(yī)生Gasper Casal發(fā)現(xiàn)糙皮病患者飽受皮炎、腹瀉和癡呆等癥狀的折磨，最終走向死亡。公元19至20世紀，世界上每年會有上千人死于糙皮病，而人們也在與疾病抗?fàn)幍倪^程中逐漸發(fā)現(xiàn)了干酵母對糙皮病的神奇療效。1937年，Conrad Elvehjem發(fā)現(xiàn)從肝臟中分離出的尼克酸可以治療與人類糙皮病癥狀類似的犬類黑舌病，于是人們開始猜測干酵母治愈糙皮病的功效很可能與含有類似尼克酸的神秘物質(zhì)有關(guān)。進一步的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糙皮病是由長期缺乏維生素B3和色氨酸導(dǎo)致。由于維生素B3和色氨酸對于輔酶NAD+的合成至關(guān)重要，人們最終確定:干酵母中的NAD+是其對糙皮癥產(chǎn)生神奇治療效果的根源所在!研究糙皮病的歷程令科學(xué)家們逐漸認識到NAD+對機體健康的重要作用，而最近的研究更是發(fā)現(xiàn)NAD+與衰老和壽命的調(diào)控密切相關(guān)。本期“醉心科學(xué)”科普團隊將和大家一起探討NAD+調(diào)控生物體衰老的神奇過程。
NAD+的發(fā)現(xiàn)歷程
輔酶NAD+的中文全稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是維生素B3的衍生物。1904年，諾貝爾化學(xué)獎得主Sir Arthur Harden首先在酵母發(fā)酵過程中發(fā)現(xiàn)輔酶NAD+的存在。1942年，Hans von Euler-Chelpin從酵母提取物中首次純化出輔酶NAD+，并且解析其基本結(jié)構(gòu)。此后，Otto Warburg又發(fā)現(xiàn)NAD+在線粒體的氧化還原反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。而近年來的研究表明，NAD+作為體內(nèi)存在的小分子化合物，在能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、維持機體生理功能以及衰老和疾病的調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。
NAD+的不老藥之旅
NAD+最早為人們熟知的功能是作為輔酶參與生物體內(nèi)的能量代謝過程。此外，NAD+作為底物調(diào)控細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也吸引了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。不過最令人興奮的是， NAD+介導(dǎo)的信號通路對衰老的進程也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。
Zhu et al. PNAS. 2015; 127(3):223 - 30
基于低等模式生物酵母、線蟲和果蠅的研究發(fā)現(xiàn)，NAD+的含量隨著年齡的增長而降低，而補充NAD+則能夠有效延長上述模式生物的壽命。2013年，Mouchiroud等發(fā)現(xiàn)與年輕的秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)相比，年老線蟲中NAD+的含量顯著降低。添加200 μM的NAD+前體化合物煙酰胺單核苷酸(Nicotinamide Mononucleotide, NMN)能夠增加線蟲體內(nèi)的NAD+含量，同時令線蟲的壽命延長10%~20%。與之相反，百草枯(Paraquat, 4 mM)處理可以降低線蟲體內(nèi)的NAD+含量，進而使線蟲的壽命縮短了2/3。
科學(xué)家們同時發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，哺乳動物各組織器官(如腦，肝臟，胰腺，脂肪組織，肌肉和皮膚等)中也會出現(xiàn)NAD+含量降低的現(xiàn)象。補充NAD+前體NMN(100和300 mg/kg/day)可以提高組織中的NAD+含量，同時能夠延緩由衰老引起的生理功能衰退，包括抑制體重增加，增強能量代謝，提高對胰島素的敏感性，改善視力，增加骨密度以及提升免疫能力等。此外，NAD+可以拮抗由衰老引起的骨骼肌、白色脂肪和肝臟的基因表達譜的改變。長時間監(jiān)測未見NMN的明顯副作用。
Mills et al. Cell Metabolism. 2016; 24: 1 – 12
NAD+與人類的衰老亦有一定的相關(guān)性。2016年，Chaleckis等人在分析老年人和年輕人的血液代謝物時發(fā)現(xiàn)，NAD+含量伴隨年齡增長而降低。此外，Song 等用NAD+合成酶抑制劑處理人成纖維細胞，能夠促進細胞的衰老;而添加NAD+的前體物質(zhì)可以延緩人類細胞衰老的表型。
干細胞耗竭是機體衰老的重要標(biāo)志和驅(qū)動力。2016年，瑞士的研究團隊報道了NAD+對于維持肌肉干細胞穩(wěn)態(tài)的作用。與以往的研究相一致，與年輕小鼠相比，年老小鼠的肌肉干細胞中的NAD+含量下降，細胞數(shù)目減少，修復(fù)能力降低。添加NAD+的前體Nicotinamide Riboside(NR, 400 mg/kg/day)可以增加年老小鼠的肌肉干細胞數(shù)目，延緩細胞衰老，增強年老小鼠的運動能力。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，NAD+很可能是通過激活SIRT1長壽蛋白活性和線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response, UPR)以及維持線粒體的功能，進而延緩干細胞的衰老。
其他的研究亦表明，NAD+作為參與生物體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的輔酶，能夠有效增強線粒體的功能(包括增強線粒體電子傳遞鏈蛋白的表達，維持線粒體膜電位，提高氧化呼吸率和細胞內(nèi)ATP的水平，以及維持線粒體UPR反應(yīng)和自噬能力以及促進線粒體再生)。2016年，F(xiàn)ang等利用共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥(Ataxia telangiectasia，A-T)疾病動物模型研究了NAD+延長壽命的分子機制。在A-T模型中，以NAD+為底物的DNA修復(fù)酶PARP1(poly-ADP-ribose polymerase 1)過度激活，導(dǎo)致NAD+庫的耗竭，進而引起線粒體自噬能力的減弱，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細胞死亡。補充NAD+則能夠有效恢復(fù)線粒體的功能，改善DNA修復(fù)能力，進而緩解A-T疾病的癥狀。NAD+的這種保護作用依賴于SIRT1和DAF16(FOXO)的活性。該研究有助于深入理解衰老的過程及衰老相關(guān)疾病的發(fā)病機制。
Fang et al. Cell Metabolism. 2016; 24: 566 – 581
NAD+有望成為治療衰老相關(guān)疾病的靶點嗎?
隨著全球老齡化時代的到來，人們對衰老的關(guān)注度也越來越高。古人片面追求長生不老，而當(dāng)今社會則需要理性地探索如何延緩衰老以及實現(xiàn)健康衰老(healthy aging)。目前的研究結(jié)果提示NAD+可能成為干預(yù)衰老進程和治療衰老相關(guān)疾病的重要突破口之一。
NAD+助力于延緩衰老
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用NAD+前體NR(250 mg/kg/day)處理阿爾茲海默癥(AD，又稱老年癡呆)小鼠模型，能增加PGC-1α的表達，降低β-內(nèi)分泌酶的活性，減少β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的產(chǎn)生，并明顯改善動物的認知能力。
此外，NAD+還有助于治療其它神經(jīng)退行性病變。華勒變性(Wallerian degeneration)是指神經(jīng)纖維受各種外傷斷裂后，軸突由于得不到胞體的營養(yǎng)支持，很快發(fā)生變性、解體，殘骸由施旺細胞和巨噬細胞吞噬清除，是神經(jīng)退行性疾病的普遍特征。人們發(fā)現(xiàn)，補充NAD+可以有效保護疾病小鼠的軸突損傷和退行。
大量的人類細胞實驗和動物實驗結(jié)果表明，輔酶NAD+或?qū)⑾崎_探索人類健康衰老的新篇章。然而，如何才能合理利用NAD+或其前體化合物(如NMN或NR)來實現(xiàn)延緩衰老的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)目標(biāo)呢?近日，日本和美國的研究團隊啟動了首例NAD+前體煙酰胺單核苷酸(NMN)的臨床試驗，以驗證NMN在延緩人類衰老方面的有效性和安全性。盡管目前還有很多未知的問題需要探索，人們?nèi)匀黄谂蜰AD+在延緩衰老和防治衰老相關(guān)疾病方面取得不俗的成績。讓我們翹首以待吧!
(請遵守醫(yī)囑服用任何藥物)
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