21世紀(jì)將是生物制劑的時(shí)代，不僅在風(fēng)濕免疫學(xué)科，在腫瘤、血液病、腎臟病等多個(gè)疾病領(lǐng)域，生物制劑都成為疾病治療的重大突破。
文章來源丨好孕風(fēng)語欄目組
審稿作者丨陳新鵬
專家簡介
陳新鵬，碩士，主治醫(yī)師，原籍汕頭潮陽。英國倫敦瑪麗女王學(xué)院訪問學(xué)者。中國中西醫(yī)結(jié)合防治風(fēng)濕病聯(lián)盟委員，廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)委員，廣東省藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫用藥專業(yè)委員會(huì)委員，世界中聯(lián)骨關(guān)節(jié)疾病專業(yè)委員會(huì)委員，深圳市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)痛風(fēng)專業(yè)委員會(huì)委員。
2001年畢業(yè)于廣東醫(yī)科大學(xué)，2006年師從著名風(fēng)濕病專家教授葉志中院長，畢業(yè)后在深圳市福田區(qū)風(fēng)濕病專科醫(yī)院參加工作，2014年完成訪問學(xué)者進(jìn)修。參與多項(xiàng)國家級(jí)、省級(jí)及市級(jí)課題研究工作。主要研究方向?yàn)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫病。本病以女性多發(fā)，30～50歲為發(fā)病的高峰，我國RA患病率約為0.32％～0.36％左右。
RA可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一。而想阻止這一不良后果，早期治療至關(guān)重要。
近年來，對(duì)RA治療提出達(dá)標(biāo)治療，即盡早達(dá)到疾病的臨床緩解或低疾病活動(dòng)度。但使用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、非生物改變病情抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs）等藥物治療后仍有一部分的RA患者未能達(dá)到治療目標(biāo)。
隨著研究者們發(fā)現(xiàn)在RA的發(fā)病機(jī)制與病情發(fā)展的過程中，TNF-a、IL-6等炎性細(xì)胞因子起著非常重要的作用，隨即出現(xiàn)抑制以上促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、阻斷促炎性細(xì)胞因子作用等靶向生物制劑藥物，這對(duì)于RA的治療是一個(gè)重大的革新，而隨著生物制劑藥物的使用，更多RA患者病情得到有效的控制，提高治療達(dá)標(biāo)率。
本文參考了最新的文獻(xiàn)報(bào)道，用簡練的文字介紹了目前國際醫(yī)學(xué)界用于治療RA的主要生物制劑藥物類別，不同藥物類別治療RA的核心作用機(jī)制以及療效。并依據(jù)文獻(xiàn)資料分析了患者及醫(yī)生對(duì)不同生物制劑藥物的選擇影響因素，患者比較關(guān)心給藥的模式，而風(fēng)濕病醫(yī)生則更關(guān)注藥物療效以及藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。最后回答了目前使用生物制劑的關(guān)注點(diǎn)之一，是否能停用生物制劑，依據(jù)目前的資料，停藥或減藥預(yù)后相對(duì)較差。
21世紀(jì)將是生物制劑的時(shí)代，不僅在風(fēng)濕免疫學(xué)科，在腫瘤、血液病、腎臟病等多個(gè)疾病領(lǐng)域，生物制劑都成為疾病治療的重大突破。
但是，是否需要選擇生物制劑治療，選擇哪種生物制劑，生物制劑的安全性（腫瘤發(fā)生幾率）、依從性、成本－效益比，是否及何時(shí)可以減量或者停藥等等多個(gè)問題仍懸而未決，生物制劑仍須更多更廣更深入的研究，對(duì)此，本文正可謂拋磚引玉。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）作為“不死的癌癥”之一，病情反復(fù)并逐漸加重，關(guān)節(jié)疼痛畸形使致的肉體和精神都所受的煎熬并不亞于惡性腫瘤病痛帶來的折磨。
根據(jù)2015年亞洲太平洋地區(qū)風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）的推薦內(nèi)容明確，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)在于通過持續(xù)緩解或低疾病活動(dòng)狀態(tài)以達(dá)到維持患者身體功能及生活質(zhì)量【1】。而生物制劑的出現(xiàn)無疑改善了原有藥物的治療局限性，這類具有明確靶向性的藥物，較傳統(tǒng)的DMARDs相比，不僅能更有效地緩解病情，且能夠阻斷疾病對(duì)關(guān)節(jié)的破壞，以其快速起效、療效確切、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，受到臨床廣泛的青睞。
最新的APLAR推薦可緩解RA病情的主要有如下藥物【1】：
如何選用生物制劑？
首先需介紹的RA制劑元老級(jí)人物——腫瘤壞死因子抑制劑（TNF-i） ，是臨床應(yīng)用最早、應(yīng)用最廣泛的生物制劑，其療效明確。大多數(shù)對(duì)DMARDs藥物治療效果不滿意的患者，應(yīng)用生物制劑與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，療效沒有明顯區(qū)別。對(duì)于生物制劑單藥治療，托珠單抗優(yōu)于TNF-i 或者托法替布，但托珠單抗單藥治療與聯(lián)合用藥效果相當(dāng)【2】。
但對(duì)于TNF-i，與甲氨蝶呤聯(lián)用效果更佳。甲氨蝶呤聯(lián)合阿那白滯素治療，對(duì)于早期活動(dòng)性RA，療效并非優(yōu)于甲氨蝶呤單藥治療，在RA臨床治療中，阿那白滯素所起的作用很有限。利妥昔單抗作為對(duì)TNF-i 治療失敗的二線治療，但僅與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。此外，新推薦指南強(qiáng)調(diào)了托法替尼及阿巴西普的臨床應(yīng)用，托法替尼是現(xiàn)如今唯一可以口服的生物制劑，管理方便【2】。
在選擇生物制劑時(shí)，應(yīng)將生物制劑本身的作用特點(diǎn)、臨床管理及患者的經(jīng)濟(jì)條件相互結(jié)合，但最終的治療目標(biāo)都是達(dá)到臨床緩解或者低疾病活動(dòng)度。
哪些因素會(huì)影響醫(yī)生及患者選擇生物制劑？
刊登在Patient Preference and Adherence上的Nolla等人研究結(jié)果揭示了，決定風(fēng)濕病學(xué)專家及RA患者對(duì)生物制劑的偏好程度因素不盡相同，風(fēng)濕病學(xué)專家對(duì)疼痛緩解及功能改善程度較患者更重視，對(duì)評(píng)判生物制劑的藥物療效比重更大，其次是藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)患者而言，給藥方式也是相對(duì)比較重要的衡量因素，因目前口服的生物制劑藥物選擇屈指可數(shù)，對(duì)患者治療的依從性造成一定影響【3】。
醫(yī)生及患者選擇生物制劑的影響因素
停用生物制劑會(huì)造成什么影響？
巴西的 Galvao 等評(píng)估維持緩解或疾病低活動(dòng)性的RA患者停用生物制劑的療效研究。該系統(tǒng)性回顧主要針對(duì)隨機(jī)停藥或者繼續(xù)服用生物制劑的臨床實(shí)驗(yàn)。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與停藥相比，持續(xù)使用生物制劑能夠增加疾病低活動(dòng)性出現(xiàn)的概率、維持緩解，減少影像學(xué)進(jìn)展。而兩種治療方法之間嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、關(guān)節(jié)腫脹和疼痛的評(píng)分增加出現(xiàn)的概率均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
雖然一大半的患者在停止使用生物制劑后能夠維持疾病低活動(dòng)性，但是與繼續(xù)服藥患者相比，這些患者的預(yù)后更差。但由于納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量較低，當(dāng)新的高質(zhì)量結(jié)果出現(xiàn)時(shí)這些結(jié)論可能會(huì)改變【4】。
最后需強(qiáng)調(diào)的是：
RA的積極治療離不開醫(yī)生及患者雙重配合，醫(yī)生需積極監(jiān)測疾病的活動(dòng)性和定期評(píng)估治療療效的重要性不亞于藥物選擇，根據(jù)病情及時(shí)變更藥物類型和劑量。
而患者即使疾病癥狀緩解也不能私自停藥，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)病情的實(shí)際情況減低藥量，聽從風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的指導(dǎo)建議，避免因擅自停藥造成病情反復(fù)。
參考文獻(xiàn)：
1.Lau, et al. APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations. International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 685-713.
2.李海燕等。生物制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。 四川醫(yī)學(xué)。 2017.38（4）：454-457.
3.Nolla JM, et al. Patients’ and rheumatologists’ preferences for the attributes of biological agents used in the treatment of rheumatic diseases in Spain. Patient Prefer Adherence. 2016 Jun 20;10:1101-13.
4.Galvao TF,et al. Withdrawal of biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis.Clin Rheumatol. 2016 Jul;35（7）：1659-68.
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