有機(jī)磷中毒
——“蒜味兒”太“重”怎么辦？
● 病例概要 ●
下午5點(diǎn)，醫(yī)生剛做完患者的交接，搶救室外便傳來120的聲音?！搬t(yī)生，快救救我老婆！”伴隨著焦急的聲音，一名30來歲的男子推著一輛搶救床沖了進(jìn)來，搶救床上是一名和他年齡相仿的女子，神志不清，護(hù)士立即接上心電監(jiān)護(hù)，顯示：呼吸30次/分，SpO2 95%，心率66次/分，血壓129/60mmHg。男子可能還沒有回過神，“我們吵架了，她喝了一大瓶農(nóng)藥，醫(yī)生你們一定要救救她。”“你別著急，我們會(huì)盡力的，她喝的什么農(nóng)藥，具體喝了多少，現(xiàn)在有多長(zhǎng)時(shí)間了？”接診醫(yī)生迅速做著查體，同時(shí)繼續(xù)詢問相關(guān)病史?！八诰W(wǎng)上買的敵敵畏，大概喝了有150mL，到現(xiàn)在快2小時(shí)了?！被颊吣壳吧裰净杳裕樇鈽油祝拷c(diǎn)還能聞到大蒜味，全身大汗，聽診雙肺可聞及散在濕啰音，同時(shí)可見部分肢體肌肉震顫。“應(yīng)該是有機(jī)磷中毒，你趕緊把藥瓶拿過來，我們先給她洗胃。”醫(yī)生向男子交待后立即對(duì)患者進(jìn)行洗胃，隨著一股刺鼻的味道撲面而來，醫(yī)生更加確定了自己的判斷，“蒜味兒”太“重”，提示有機(jī)磷中毒太重。此時(shí)急查的血報(bào)告也出來了，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.6×109/L，血紅蛋白130g/L，血小板125×109/L， 中性粒細(xì)胞79.2%；急診血清膽堿酯酶200U/L。醫(yī)生倒吸了一口涼氣：“很少見到這么低的膽堿酯酶，重度中毒，呼吸也不穩(wěn)定，得趕緊轉(zhuǎn)到ICU去治療。”等男子回來后，證實(shí)農(nóng)藥是敵敵畏，300mL的瓶子里，還剩一半左右。醫(yī)生向家屬交代完病情后，立即 將患者轉(zhuǎn)到ICU進(jìn)一步治療。● 入ICU當(dāng)時(shí) ●
問題 1 考慮患者診斷是什么？診斷依據(jù)是什么？●答：根據(jù)患者病史、癥狀體征及相關(guān)檢查，考慮診斷急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）。該患者診斷有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的依據(jù)如下。1. 病史：患者有明確的有機(jī)磷藥物（OP）接觸史，有殘留的農(nóng)藥瓶等直接2. 臨床表現(xiàn)及體格檢查：呼氣有大蒜味、瞳孔縮?。ㄡ樇鈽油祝⒋蠛?、肌肉震顫、意識(shí)障礙等。問題 2 如何對(duì)該患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)？●答：依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和血清膽堿酯酶值，該患者為有機(jī)磷重度中毒。有機(jī)磷中毒分為輕度中毒、中度中毒、重度中毒。1.輕度中度：以毒蕈堿樣癥狀為主，全血膽堿酯酶活力為正常值的50%～70%；2. 中度中毒：上述癥狀加重，出現(xiàn)煙堿樣癥狀，全血膽堿酯酶活力為正常值的30%～50%；3. 重度中毒·除毒蕈堿樣癥狀及煙堿樣癥狀外，出現(xiàn)肺水腫、呼吸功能衰竭、昏迷、腦水腫等重要臟器功能衰竭的臨床表現(xiàn)，全血膽堿酯酶活力在正常值30%以下。問題 3 如何進(jìn)行有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的毒物濃度檢測(cè)？●答：患者血、尿、糞便或胃內(nèi)容物中可檢測(cè)到OP或其特異性代謝產(chǎn)物成分，OP的動(dòng)態(tài)血藥濃度檢測(cè)有助于AOPP的病情評(píng)估及治療。然而，絕大多數(shù)AOPP通過病史、臨床表現(xiàn)及膽堿酯酶活力即可確診，同時(shí)由于技術(shù)條件的限制，此項(xiàng)技術(shù)在臨床上并未被廣泛應(yīng)用。但是對(duì)于群體中毒、民事或刑事案件等特殊事件，必要時(shí)應(yīng)行毒物檢測(cè)以明確。問題 4 有機(jī)磷農(nóng)藥的代謝動(dòng)力學(xué)與中毒機(jī)制是什么？●答：OP主要經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚、黏膜吸收，6～12小時(shí)血中濃度達(dá)到高峰。吸收后迅速分布于全身各臟器，以肝臟中的濃度最高，腎、肺、脾臟次之，腦和肌肉最少。OP主要在肝臟內(nèi)代謝，進(jìn)行多種形式的生物轉(zhuǎn)化。一般先經(jīng)氧化反應(yīng)使毒性增強(qiáng)，而后經(jīng)水解降低毒性。其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，少量經(jīng)肺排出，多數(shù)OP及代謝產(chǎn)物48小時(shí)后可完全排出體外，少數(shù)品種如劇毒類在體內(nèi)存留可達(dá)數(shù)周甚至更長(zhǎng)時(shí)間。OP對(duì)人體的毒性主要是對(duì)膽堿酯酶的抑制，其進(jìn)入體內(nèi)可與膽堿酯酶結(jié)合，形成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的磷?；憠A酯酶（圖1），使膽堿酯酶分解乙酰膽堿的能力喪失，導(dǎo)致體內(nèi)乙酰膽堿大量蓄積，膽堿能神經(jīng)持續(xù)沖動(dòng)，產(chǎn)生先興奮后抑制的一系列毒蕈堿樣癥狀（M 樣癥狀）、煙堿樣癥狀（N 樣癥狀）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者常死于呼吸衰竭。長(zhǎng)期接觸 OP，膽堿酯酶活力雖明顯下降，但臨床癥狀往往較輕，對(duì)人體的損害主要以氧化應(yīng)激和神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主，機(jī)制尚不完全明確。然而，需要注意的是膽堿酯酶活性變化并不能完全解釋 AOPP的所有癥狀，其高低也并不完全與病情嚴(yán)重程度相平行。圖1乙酰膽堿酯酶形成磷?；憠A酯酶示意圖
問題 5 基于毒物的特征，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要臨床表現(xiàn)有哪些？●答：AOPP發(fā)病時(shí)間與毒物種類、劑量、侵入途徑以及機(jī)體狀態(tài)（如空腹或進(jìn)餐）等密切相關(guān)?？诜卸驹?0分鐘至2小時(shí)發(fā)病，吸入者在數(shù)分鐘至半小時(shí)內(nèi)發(fā)病，皮膚吸收者2～6小時(shí)發(fā)病。典型的中毒癥狀包括：毒蕈堿樣癥狀（M 樣癥狀）、煙堿樣癥狀（N樣癥狀）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。1.毒蕈堿樣癥狀（M 樣癥狀）：毒蕈堿樣癥狀為中毒后最早出現(xiàn)的癥狀，主要是副交感神經(jīng)末梢過度興奮，表現(xiàn)為平滑肌痙攣和腺體分泌增加。平滑肌痙攣表現(xiàn)包括：瞳孔縮小，胸悶、氣短、呼吸困難，惡心、 嘔吐、腹痛、腹瀉。括約肌松弛表現(xiàn)如大小便失禁。腺體分泌增加表現(xiàn)包括：大汗、流淚和流涎。氣道分泌物明顯增多可表現(xiàn)為咳嗽、氣促，雙肺有干或濕啰音，嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫。有學(xué)者將M樣癥狀歸納為SLUDGEM：S-salivation流涎、L-lacrimation流淚、U-urination尿頻、D-defecation腹瀉、G-gastrointestinal distress腸胃不適、E-emesis嘔吐和 M-miosis瞳孔縮小。2.煙堿樣癥狀（N樣癥狀）：主要由乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處蓄積過多所致，主要表現(xiàn)為肌纖維顫動(dòng)（面、眼瞼、舌、四肢和全身骨骼肌肌束震顫），甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，也可出現(xiàn)肌力減退或癱瘓， 嚴(yán)重者因呼吸肌麻痹可引起呼吸衰竭。3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：早期可表現(xiàn)出頭暈、頭痛、疲乏、無力等癥狀，之后出現(xiàn)煩躁不安、譫妄、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語不清、驚厥、抽搐，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、中樞性呼吸循環(huán)功能衰竭。●答：AOPP的處理原則包括：迅速脫離中毒環(huán)境并清除未吸收的毒物，解毒藥物應(yīng)用，清除吸收入血的毒物，并發(fā)癥預(yù)防及對(duì)癥支持治療。問題 7 有機(jī)磷中毒患者如何使用解毒藥物？●答：肟類復(fù)能劑和抗膽堿能藥物是目前 AOPP的主要特效解毒劑，解毒劑的應(yīng)用應(yīng)遵循早期、足量、重復(fù)，以復(fù)能劑為主、抗膽堿能藥物為輔的原則。（1）作用機(jī)制：復(fù)能劑可復(fù)活被 OP抑制的膽堿酯酶，直接與有機(jī)磷化合物結(jié)合使其失去毒性，并具有較弱的類似阿托品抗膽堿作用。（2）臨床種類及用法：目前常用的藥物有氯解磷定、碘解磷定、雙復(fù)磷、雙解磷和甲磺磷定。由于氯解磷定具有使用簡(jiǎn)單、安全、高效等優(yōu)點(diǎn)，因此臨床上大多推薦使用氯解磷定。氯解磷定首次劑量分別是輕度 中毒0.5～0.75g，中度中毒0.75～1.5g，重度中毒1.5～2.0g，隨后以0.5～1.0g每2小時(shí)使用。（3）療程：療程一般3～5日，嚴(yán)重病例可延長(zhǎng)用藥時(shí)間。（1）作用機(jī)制：通過阻斷乙酰膽堿的 M 樣作用，減輕或消除 AOPP的 M 樣癥狀，對(duì)抗 OP所致的呼吸 中樞抑制、肺水腫、循環(huán)衰竭等。（2）臨床種類及用法：目前常用的藥品包括阿托品和鹽酸戊乙奎醚。AOPP患者應(yīng)迅速給予足量阿托品，并使其達(dá)到“阿托品化”。阿托品化的指標(biāo)包括：口干、皮膚黏膜干燥、顏面潮紅、肺部啰音顯著減少或消失、瞳孔較前擴(kuò)大、心率90～100次/分。阿托品首次劑量推薦輕度中毒2～4mg，中度中毒5～10mg，重度中毒10～20mg。一般首次給藥10分鐘未見緩解即可重復(fù)給藥，嚴(yán)重患者每5分鐘即可重復(fù)給藥。達(dá)“阿托品化”后給予維持量：輕度中毒0.5mg每4～6小時(shí)1次；中度中毒0.5～1mg每2～4小時(shí)1次；重度中毒：0.5～1mg每1～2小時(shí)1次，中毒情況好轉(zhuǎn)后逐步減量甚至停用。鹽酸戊乙奎醚為具有選擇作用的抗膽堿能藥，主要對(duì) M1、M3、M4受體作用，對(duì)心率影響小、用藥量小，作用時(shí)間長(zhǎng)、生物半衰期長(zhǎng)、重復(fù)用藥次數(shù)少。用藥達(dá)標(biāo)的指征為：口干、皮膚干燥、肺部啰音減少或消失，心率和瞳孔不能作為其判斷指標(biāo)。首次劑量推薦輕度中毒1～2mg，中度中毒2～4mg，重度中毒4～ 6mg。維持劑量：輕度中毒1mg每12小時(shí)1次，中重度中毒1～2mg每8～12小時(shí)1次。問題 8 該患者應(yīng)選用何種血液凈化方式？●答：血液凈化方式首選血液灌流，應(yīng)在中毒后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，一般2～3次即可，具體根據(jù)患者病情及毒物監(jiān)測(cè)結(jié)果來決定。對(duì)于合并腎功能不全、MODS等情況時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合血液透析或CRRT治療。硫酸阿托品的分子量為676.82，阿托品的分子量為289.37，分子結(jié)構(gòu)如圖2所示。圖2 阿托品分子結(jié)構(gòu)
臨床使用的為硫酸阿托品，為中分子溶質(zhì)，和其他中分子物質(zhì)一樣，血液濾過模式以對(duì)流的方式可予以清除（表1），因此，給患者阿托品化帶來困難，合并腎功能不全、MODS等情況時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊使用。在處理有機(jī)磷中毒時(shí)在理論上有一定使用依據(jù)。表1 血液濾過對(duì)各物質(zhì)清除機(jī)制
● 入ICU16小時(shí) ●
9∶00，早查房在ICU準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行。床位醫(yī)生開始向匯報(bào)病情：“昨天急診洗胃約10L，入科后予灌腸導(dǎo)瀉等治療，同時(shí)予氯解磷定3g靜脈推注，目前1gqd維持；阿托品20mg靜脈推注，目前1mgq1h維持。昨日已行血液灌流1次。目前患者神志較前稍改善，嗜睡，瞳孔直徑3mm，等大等圓，較前稍擴(kuò)大，對(duì)光反射靈敏，腋下出汗不多，兩肺聽診仍可聞及濕啰音，較前減少，肌肉震顫也明顯減少。心電監(jiān)護(hù)示：呼吸20 次/分，SpO298%，心率86次/分，血壓118/56mmHg；最近的血清膽堿酯酶512U/L，較前升高?！敝魅危骸按蟊氵€沒有通暢，皮膚和頭發(fā)還沒有清洗，這些都會(huì)延長(zhǎng)毒物的吸收；同時(shí)要警惕阿托品中毒；血液灌流今天再做2次，同時(shí)還可以加用脂肪乳劑，動(dòng)態(tài)復(fù)查血清膽堿酯酶。” 12∶00，患者目前神志煩躁，不停地在床上扭動(dòng)，兩側(cè)瞳孔直徑5mm，對(duì)光反射存在，腋下干燥，顏面潮紅，雙肺聽診發(fā)現(xiàn)濕啰音顯著減少，心率接近120次/分。問題 9 該患者突發(fā)的病情變化應(yīng)該如何考慮？如何處理？●答：患者目前的病情變化應(yīng)首先考慮阿托品過量導(dǎo)致的阿托品中毒。阿托品中毒表現(xiàn)為瞳孔明顯擴(kuò) 大，顏面緋紅，皮膚干燥，原意識(shí)清楚的患者出現(xiàn)神志模糊、譫妄、幻覺、狂躁不安、抽搐或昏迷、體溫升高、心動(dòng)過速、尿潴留等。嚴(yán)重者可直接呈現(xiàn)中樞抑制而出現(xiàn)中樞性呼吸、循環(huán)功能衰竭。處理上暫時(shí)停用阿托品，以降溫等對(duì)癥支持治療為主。問題 10 有機(jī)磷中毒患者如何預(yù)防阿托品中毒？●答：阿托品化與OP種類、服毒量、中毒時(shí)間、洗胃程度、毒物的吸收速度、機(jī)體對(duì)阿托品的敏感性等多個(gè)因素有關(guān)，主張“在觀察中用藥和用藥中觀察”及個(gè)體化原則，而不是盲目地要求“阿托品達(dá)標(biāo)”而無限度地 使用阿托品，避免阿托品中毒。● 入ICU第3天 ●
監(jiān)護(hù)儀顯示呼吸35次/分，患者意識(shí)清楚，但呼吸費(fèi)力，淺快，SpO2 也在下降，四肢的肌力和肌張力很低，腱反射減弱，病理征陰性?！安〕桃呀?jīng)3天，情況都在好轉(zhuǎn)，血清膽堿酯酶也接近正常，怎么會(huì)這樣？”監(jiān)護(hù) 儀顯示SpO2 下降到85%，醫(yī)生囑立即人工簡(jiǎn)易呼吸球囊輔助呼吸，靜脈推注丙泊酚50mg，準(zhǔn)備氣管插管。問題 11 該患者突發(fā)的病情變化應(yīng)該如何考慮？如何進(jìn)行鑒別診斷？●答：患者突發(fā)的病情變化應(yīng)該首先考慮中間綜合征，同時(shí)要與反跳、有機(jī)磷遲發(fā)性神經(jīng)病等進(jìn)行鑒別診斷。1.反跳：反跳是指 AOPP患者經(jīng)積極搶救治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn)后數(shù)日至一周病情突然急劇惡化，再次出現(xiàn) AOPP癥狀，但無腦神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，神經(jīng)肌電圖檢查一般無異常。其原因可能與皮膚、毛發(fā)、胃腸道或誤吸入氣道內(nèi)殘留的有機(jī)磷毒物繼續(xù)被吸收或解毒劑減量、停用過早有關(guān)。2.有機(jī)磷遲發(fā)性神經(jīng)病：少數(shù)患者在急性中毒癥狀消失后1個(gè)月左右出現(xiàn)感覺及運(yùn)動(dòng)型多發(fā)神經(jīng)病， 主要累及肢體末端，出現(xiàn)進(jìn)行性肢體麻木、無力，呈遲緩性麻痹，表現(xiàn)為肢體末端燒灼、疼痛、麻木及下肢無力，嚴(yán)重者呈足下垂及腕下垂，四肢肌肉萎縮。肌電圖提示神經(jīng)源性肌損害。其發(fā)病機(jī)制與 OP對(duì)膽堿酯酶 的抑制效應(yīng)無關(guān)，可能與神經(jīng)靶酯酶的抑制、老化以及軸突發(fā)生變性等有關(guān)。3.中間綜合征（IMS）：在 AOPP后1～4日（個(gè)別7日）后出現(xiàn)的以屈頸肌、四肢近端肌肉、第3～7對(duì)和第9～12對(duì)腦神經(jīng)所支配的部分肌肉以及呼吸肌麻痹為特征性臨床表現(xiàn)的綜合征。患者可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)頸、 聳肩、抬頭、咀嚼無力，睜眼、張口、四肢抬舉困難，腱反射減弱或消失，不伴感覺障礙。嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸肌麻痹，表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難，迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，如無呼吸支持很快死亡。臨床出現(xiàn)肌無力時(shí)，高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查可見誘發(fā)復(fù)合電位的波幅遞減，呈現(xiàn)類似重癥肌無力的臨床表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙、突觸后膜上骨骼肌型煙堿樣乙酰膽堿受體失活有關(guān)，其發(fā)生受多種因素影響，可能與 OP排出延遲、再吸收或解毒劑用量不足有關(guān)。問題 12 如何對(duì)中間綜合征進(jìn)行處理？●答：IMS目前尚無特效治療方法，早期識(shí)別、正確、及時(shí)的高級(jí)生命支持（機(jī)械通氣）是救治的關(guān)鍵。有研究顯示，AOPP所致的呼吸肌麻痹予以突擊量氯解磷定治療可取得較好療效，同時(shí)聯(lián)合其他治療，包括阿托品、機(jī)械通氣、保肝藥物的應(yīng)用及輔助治療等。轉(zhuǎn)自：重癥之路
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