來源：生物谷原創(chuàng) 2023-02-03 11:33
急性髓系白血病(AML)是一種以未成熟髓系細(xì)胞分化障礙和增殖失控為特征的異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。作為成人中最常見的急性白血病，急性髓細(xì)胞白血病是世界上每年死于白血病人數(shù)最多的疾病。
急性髓系白血病(AML)是一種以未成熟髓系細(xì)胞分化障礙和增殖失控為特征的異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。作為成人中最常見的急性白血病，急性髓細(xì)胞白血病是世界上每年死于白血病人數(shù)最多的疾病。在現(xiàn)有的治療方法下，只有不到30%的AML患者可以存活5年以上。人類AML的治療迫切需要更有效的靶向治療，這依賴于對AML發(fā)病機(jī)制的更好理解。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36634204/
近日，來自廣東醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“The RNA m6A reader YTHDF1 is required for acute myeloid leukemia progression”的文章，該研究將YTHDF1定義為通過調(diào)節(jié)m6A修飾的mRNAs的表達(dá)來調(diào)節(jié)AML進(jìn)展的整合調(diào)節(jié)因子，這可能是AML潛在的治療靶點(diǎn)。
N6-甲基腺苷(M6A)是mRNAs中含量最豐富的修飾，被認(rèn)為是急性髓系白血病(AML)進(jìn)展過程中的重要調(diào)節(jié)因子。識別AML中M6A修飾的關(guān)鍵調(diào)控因子可以進(jìn)一步深入了解AML的生物學(xué)，并發(fā)現(xiàn)更有效的AML患者治療策略。
在本研究中，研究者報告了YTHDF1，一種m6A閱讀器蛋白，在人類AML樣本中的蛋白水平上過表達(dá)，并在白血病干細(xì)胞(LSCs)中豐富。盡管YTHDF1對于小鼠的正常造血是必不可少的，但YTHDF1的缺失在體外和體內(nèi)都減弱了原代人和小鼠AML細(xì)胞的自我更新、增殖和白血病能力。
機(jī)制上，YTHDF1以m6A依賴的方式促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白E2的翻譯。FDA批準(zhǔn)的藥物的基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選確定替加色羅為潛在的YTHDF1抑制劑。替加色羅阻斷YTHDF1與m6A修飾的mRNAs的直接結(jié)合，并抑制YTHDF1調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期蛋白E2的翻譯。此外，替加色羅在體外降低了患者來源的AML細(xì)胞的活性，并延長了患者來源的異種移植模型中的存活時間。
YTHDF1蛋白在急性髓系白血病中高表達(dá)
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36634204/
總之，研究者強(qiáng)調(diào)了YTHDF1在促進(jìn)AML進(jìn)展中的功能重要性。研究者還為將替加色羅重新定位為針對YTHDF1的抗白血病藥物提供了證據(jù)。鑒于YTHDF1在廣泛的癌癥中表達(dá)失調(diào)，其他癌癥類型的進(jìn)一步研究將確定靶向YTHDF1調(diào)控的基因表達(dá)是否可以廣泛應(yīng)用于癌癥治療。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻(xiàn)
