來源：生物世界 2023-04-19 13:14
該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15的合成，來增加高脂飲食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，腎臟特異性的GDF15表達(dá)下調(diào)，以及大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）特異性的
二甲雙胍（Metformin）通過抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而具有降低血糖作用，是治療2型糖尿病的一線藥物，也是全球最常用的處方藥之一，全世界有上億人在服用二甲雙胍。
作為一個(gè)老藥，人們對(duì)于二甲雙胍的研究從未停止過，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對(duì)它的認(rèn)知，并持續(xù)給人們帶來一個(gè)又一個(gè)的驚喜。近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。但到目前為止，二甲雙胍究竟是如何調(diào)節(jié)減肥的還不十分清楚。
2023年4月14日，多倫多綜合醫(yī)院研究所 Tony K.T. Lam團(tuán)隊(duì)（Song-Yang Zhang為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟才是二甲雙胍對(duì)抗肥胖的關(guān)鍵，具體來說，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）的GFRAL，從而降低食物攝入量，實(shí)現(xiàn)減肥效果。
這項(xiàng)研究揭示了腎臟的一個(gè)之前未知的新功能，也提示了我們，腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。
加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達(dá)到減肥的效果。
但這項(xiàng)研究并沒有搞清楚究竟是哪個(gè)器官幫助二甲雙胍來調(diào)控GDF15的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)減肥效果的。了解二甲雙胍的作用方式，是了解食物攝入和體重在體內(nèi)如何控制的關(guān)鍵。
2019年12月25日，劍橋大學(xué)的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文【3】。
該論文詳細(xì)地描述分析了來自臨床、細(xì)胞、類器官和小鼠的大量數(shù)據(jù)，首次確定了體內(nèi)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)的GDF15的組織來源——遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，揭示了GDF15在調(diào)節(jié)二甲雙胍對(duì)體重和能量平衡的有益影響方面發(fā)揮重要作用的分子機(jī)制。
在上述研究的基礎(chǔ)上，Tony Lam 團(tuán)隊(duì)推測(cè)小腸應(yīng)該負(fù)責(zé)二甲雙胍誘導(dǎo)減肥的能力，這是因?yàn)槎纂p胍通過腸道引起血糖變化，這也是為什么它能夠有效治療2型糖尿病。
然而，后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明推測(cè)并不對(duì)，在大鼠模型中，當(dāng)抑制小腸分泌GDF15時(shí)，二甲雙胍仍能誘導(dǎo)血液中GDF15水平的顯著上升，以及食物攝入和體重的下降。
根據(jù)之前的研究，GDF15在遠(yuǎn)端腸道和腎臟均有表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，只有抑制腎臟中GDF15的產(chǎn)生，才能阻斷二甲雙胍誘導(dǎo)的血液中GDF15水平的上升，并消除其對(duì)食物攝入和體重的減輕作用。
這項(xiàng)最新研究表明，腎臟還發(fā)揮著我們以前未知的新功能，除了調(diào)控血壓、紅細(xì)胞生成和骨礦化，腎臟還參與調(diào)控體內(nèi)能量平衡。通過將腎臟與減肥聯(lián)系起來，這項(xiàng)工作也為新的、更有針對(duì)性的治療方法來解決肥胖流行奠定了基礎(chǔ)。
二甲雙胍在體內(nèi)的作用途徑
除了使用動(dòng)物模型，研究團(tuán)隊(duì)還與腎病學(xué)家合作，利用現(xiàn)有的人類臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們分析了360例人類腎臟活檢中的GDF15水平，并發(fā)現(xiàn)了與患者血液中GDF15水平的相關(guān)性。這部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然還是初步的，但支持了來自腎臟的GDF15有助于血液中GDF15水平的觀點(diǎn)。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15的合成，來增加高脂飲食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，腎臟特異性的GDF15表達(dá)下調(diào)，以及大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）特異性的GFRAL表達(dá)下調(diào)，解除了二甲雙胍降低食物攝入量及降低體重的能力。這些發(fā)現(xiàn)揭示腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，二甲雙胍通過腎臟GDF15依賴的大腦極后區(qū)（AP）軸調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)。
通訊作者 Tony K.T. Lam 教授（左），第一作者 Song-Yang Zhang 博士（右）
Tony Lam 教授表示，將在多倫多綜合醫(yī)院研究所進(jìn)一步開展相關(guān)研究，將這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用以幫助肥胖患者，了解二甲雙胍通過腎臟起作用，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。
聯(lián)系客服
