布氏桿菌屬的細(xì)菌是一組微小的革蘭陰性菌,它可經(jīng)多種傳播途徑感染人類,隨血液帶至全身,造成菌血癥、毒血癥和敗血癥。全身癥狀以發(fā)熱、多汗、乏力、關(guān)節(jié)痛多見。布病的傳染源是患布病的家畜以及患布病嚙齒類動(dòng)物，如羊、牛、豬、鹿、馬、駱駝、狗、鼠、家兔、貓等。傳染途徑：⑴經(jīng)皮膚粘膜直接接觸感染，如接產(chǎn)員、獸醫(yī)、飼養(yǎng)、放牧、皮毛加工、屠宰、擠奶直接接觸被病畜污染的水源、土壤、草場(chǎng)、工具，從事布病防治的醫(yī)生、檢驗(yàn)人員等;⑵經(jīng)消化道感染：主要是食入被污染的水或食物，經(jīng)口腔、食道粘膜進(jìn)入體內(nèi)。如吃生拌或未經(jīng)煮熟的肉類，不洗手直接拿食物吃等。⑶經(jīng)呼吸道感染：人吸入了被布氏菌污染的飛沫、塵埃。如皮毛加工、飼養(yǎng)放牧、打掃畜圈衛(wèi)生等。
神經(jīng)型布氏桿菌病是布氏桿菌感染神經(jīng)系統(tǒng)后引發(fā)的疾病,它既可以是布氏桿菌局限性損害的唯一表現(xiàn),也可以是慢性布氏桿菌病的主要癥狀之一。臨床上以頭痛、肢體無(wú)力、麻木、意識(shí)障礙、抽搐等為特征性表現(xiàn)。目前,國(guó)內(nèi)外并沒有神經(jīng)型布氏桿菌病大規(guī)模的研究及系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析。因神經(jīng)型布氏桿菌病在其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面獨(dú)具特征,故臨床上應(yīng)給予足夠的重視。
今天帶來(lái)的就是一例我們?cè)\斷的神經(jīng)型布氏桿菌病病例，患者青年男患，販賣牛羊肉為生，幾乎每天接觸剛剛屠宰的鮮牛羊肉。入院前2月已經(jīng)因?yàn)榘l(fā)熱肌肉疼痛確診布氏桿菌感染，接受抗菌素治療后好轉(zhuǎn)，但沒有足療程用藥，這次因?yàn)椤鞍l(fā)熱頭痛四肢無(wú)力排尿困難十余天”入院，當(dāng)時(shí)查體：T：38℃，四肢肌力，雙上肢肌力5-級(jí)，雙下肢肌力4-級(jí)，胸4以下痛溫覺減退，四肢腱反射減弱，雙巴氏征（+）。頸強(qiáng)，頜胸3橫指，克氏征（+），排尿排便困難。腦脊液結(jié)果：白(膿)細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.4×10^9/L，氯離子93.3 mmol/L，葡萄糖測(cè)定 1.52 mmol/L，蛋白定量 3507.6 mg/L ，壓力390mmH2O。電生理檢查周圍波幅降低，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，潛伏期延長(zhǎng)。頭及胸脊髓MRI未見異常（MR1.5T），未增強(qiáng)檢查。
診斷：神經(jīng)型布氏桿菌感染
腦膜炎
多發(fā)周圍神經(jīng)病
可疑脊髓病。
輔助檢查資料：
學(xué)習(xí)筆記：
概念 布氏桿菌病,也稱為波狀熱,是一種動(dòng)物源性傳染病,由布氏桿菌引起。病菌可侵犯幾乎所有的器官組織,侵及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),則可通過直接細(xì)菌感染及內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷,引起神經(jīng)型布氏桿菌病。
流行病學(xué) 布病為全球性疾病,100多個(gè)國(guó)家每年上報(bào)WHO的布氏桿菌病超過50萬(wàn)例。神經(jīng)型布氏桿菌病發(fā)生率約1.7%~10%,病死率約為0~7%。國(guó)內(nèi)以內(nèi)蒙、吉林、黑龍江和新疆等為高發(fā)區(qū)。
發(fā)病機(jī)制 布氏桿菌病發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,免疫抑制、免疫耐受、自身免疫、變態(tài)反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂等現(xiàn)象在布氏桿菌病發(fā)病或在維持疾病狀態(tài)中都有各自不同的作用。布氏桿菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制目前尚不明確,可能是布氏桿菌作為一種細(xì)胞因子或內(nèi)毒素對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生作用,直接或間接影響神經(jīng)系統(tǒng),也可能與布氏桿菌侵犯吞噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)，還可能是體內(nèi)感染布氏桿菌的細(xì)胞(單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)能抵抗凋亡的發(fā)生,延長(zhǎng)了受感染細(xì)胞在體內(nèi)的生存時(shí)間,從而增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的機(jī)會(huì)。有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為某些免疫機(jī)制導(dǎo)致了腦和脊髓白質(zhì)的脫髓鞘病變。Borhani等,指出此病的發(fā)病機(jī)制可能與布氏桿菌脂多糖和神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)之間的分子模擬導(dǎo)致的交叉免疫反應(yīng)與布氏桿菌引起的多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎有關(guān)。叢琳等研究了1例由布氏桿菌引起的煙霧病患者,推測(cè)其發(fā)病可能是由布氏桿菌感染引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)性腦血管炎。此外,Zhang等在研究中探討了髓母細(xì)胞瘤與布氏桿菌感染之間存在的關(guān)系,指出布氏桿菌可能像幽門螺旋桿菌一樣參與腫瘤的形成。
病理改變 本病病理變化極為廣泛,幾乎所有器官組織均可被侵犯,損傷器官間質(zhì)細(xì)胞的同時(shí),還可損傷實(shí)質(zhì)細(xì)胞。布氏桿菌引起的白質(zhì)腦病患者的大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)活檢顯示主要病理變化為T淋巴細(xì)胞(包括大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞)浸潤(rùn),伴有小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。提示細(xì)胞毒性T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在此類疾病中起到免疫病理作用。1例單發(fā)腫塊疑似腦腫瘤的神經(jīng)型布氏桿菌患者，病理顯示為非肉芽腫性腦炎,病灶內(nèi)可見散在的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血管周圍有淋巴細(xì)胞袖套形成。
臨床特征 布氏桿菌病臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜,神經(jīng)系統(tǒng)病變是其局限性損害的表現(xiàn)。已報(bào)道的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有腦膜腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓膜炎、硬腦膜外膿腫、腦膿腫(包括垂體膿腫)、腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血、白質(zhì)腦病、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成及精神異常等。Demiroˇglu等分析了430例布氏桿菌病住院患者,其中19例患神經(jīng)型布氏桿菌病,這些患者被分為4組,腦膜炎組(急、慢性腦膜炎),腦脊髓炎組(腦膜腦炎、小腦膿腫及橫貫性脊髓炎),多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病(Miller-Fisher綜合征)和其他(椎管內(nèi)膿腫)。在19例患者中,3例遺留后遺癥(截癱、聽力喪失、癡呆和括約肌功能障礙),16例完全恢復(fù)。我國(guó)姜彩霞等報(bào)道了2例以精神異常為主要表現(xiàn)的病例,患者主要表現(xiàn)為躁動(dòng)、胡言亂語(yǔ)及幻聽幻視,考慮其臨床癥狀可能與病變累及額顳葉有關(guān)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變可表現(xiàn)為顱神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎、馬尾綜合征及肌炎等。Gul等研究中,顱神經(jīng)受損最為常見,最易受侵犯的是展神經(jīng)和聽神經(jīng),面神經(jīng)位居第二。
輔助檢查
1 外周血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)可正?；蛏缘?。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,可見少數(shù)異型淋巴細(xì)胞。
2 病原學(xué)檢查病原學(xué)檢查(腦脊液、血、骨髓培養(yǎng))及血清學(xué)檢查(血清凝集實(shí)驗(yàn))有助于布氏桿菌病的診斷。在急性期取血液、腦脊液、骨髓等做細(xì)菌培養(yǎng),培養(yǎng)陽(yáng)性率較高。雖然診斷布氏桿菌的金標(biāo)準(zhǔn)是從血清等標(biāo)本分離出布氏桿菌,但在很多文獻(xiàn)報(bào)道其培養(yǎng)陽(yáng)性率卻不到50%。而對(duì)于神經(jīng)型布氏桿菌病患者來(lái)說(shuō),其腦脊液細(xì)菌分離率還不足20%。大部分病例通過血清布氏桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性同時(shí)伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和異常腦脊液而診斷。
3 免疫學(xué)檢查 主要有試管凝集試驗(yàn)(SAT)、平板凝集試驗(yàn)[包括虎紅平板(RBPT)或平板凝集試驗(yàn)(PAT)]、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)(CFT)和布氏桿菌病抗-人免疫球蛋白試驗(yàn)(Coombs)。Coombs試驗(yàn)使不完全抗體與不可見抗原結(jié)合形成復(fù)合物,然后通過抗人球蛋白血清結(jié)合成塊,直接可見。故凝集試驗(yàn)陰性者可做此檢查。Pascual等在研究中發(fā)現(xiàn)Coombs試驗(yàn)對(duì)于診斷布氏桿菌病的敏感性更高。
4 特殊檢查
（1） 腦脊液檢查。早期腦脊液改變與病毒性腦膜炎類似,蛋白和細(xì)胞數(shù)均輕度升高,細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主,而糖和氯化物正常;后期細(xì)胞數(shù)可中度升高,仍以淋巴細(xì)胞為主,糖和氯化物較正常水平低,類似于結(jié)核性腦膜炎。當(dāng)腦脊液培養(yǎng)陰性時(shí),腦脊液檢測(cè)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)可能是一個(gè)快速和準(zhǔn)確診斷的最佳替代工具。
（2）磁共振成像(MRI)。Al-Sous等對(duì)23例布氏桿菌病患者的神經(jīng)系統(tǒng)影像進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)一般有4種表現(xiàn):正常、炎癥反應(yīng)、白質(zhì)損害、血管改變。其中炎癥反應(yīng)可表現(xiàn)為肉芽腫形成,腦脊髓膜或神經(jīng)根的強(qiáng)化。Nalini等也報(bào)道了1例以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)型布氏桿菌病患者,頭顱MRI顯示皮層下、腦室旁多個(gè)散在和融合的白質(zhì)病變,多灶性形態(tài)類似多發(fā)性硬化病變,累及下丘腦。
（3） 神經(jīng)電生理檢查。Kutlu等研究了38例布氏桿菌病患者,相比健康受試者,12例患者的肌電圖與神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯示正中神經(jīng)(P<><><><><><>
診斷
神經(jīng)型布氏桿菌病的診斷需要滿足以下條件:
（1）疾病的臨床特征與已知的神經(jīng)型布氏桿菌病的癥狀相符;
（2）典型的腦脊液改變(腦脊液細(xì)胞數(shù)增多,蛋白含量增加);
（3）血、骨髓、腦脊液培養(yǎng)或恰當(dāng)?shù)难鍖W(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性反應(yīng)(比如,血清凝集試驗(yàn)效價(jià)>1∶160或腦脊液中任何陽(yáng)性滴度);
（4）恰當(dāng)?shù)闹委熀笈R床癥狀改善;
（5）沒有其他更恰當(dāng)?shù)脑\斷。
治療
治療原則為早治療。一經(jīng)確診,應(yīng)立即開始治療,阻止疾病向慢性發(fā)展。
1. 急性和亞急性感染主要包括支持治療和病原治療,病原治療時(shí)應(yīng)選擇能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物,且應(yīng)采用聯(lián)合治療,劑量足,療程夠。成年人及9歲以上兒童:以往研究表明,神經(jīng)型布氏桿菌病一旦確診,及時(shí)給予積極抗感染治療,大多數(shù)預(yù)后良好。布氏桿菌為胞內(nèi)寄生菌,普通抗生素很難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌,所以布氏桿菌難根治且容易復(fù)發(fā),所以選擇的抗生素應(yīng)具有較強(qiáng)細(xì)胞壁通透性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用,多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用,長(zhǎng)療程或多療程治療,推薦至少使用2種以上抗生素聯(lián)合治療。考慮到四環(huán)素的不良反應(yīng),9歲以下兒童不建議使用多西環(huán)素。目前主張3種抗生素聯(lián)合治療,如利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑和頭孢曲松鈉等,總療程不短于6周。根據(jù)病情,可酌情加用激素。
2. 慢性感染治療較急性和亞急性感染復(fù)雜,病原治療與急性和亞急性感染者治療方案相同,必要時(shí)可重復(fù)治療幾個(gè)療程,積極采取個(gè)體化的治療方法。
總結(jié)與展望:
布氏桿菌病在全球廣泛分布,發(fā)病率也一直居高不下,近年來(lái),隨著醫(yī)療診斷技術(shù)水平的提高,神經(jīng)型布氏桿菌病也逐漸引起重視,但其臨床癥狀十分復(fù)雜。趙努恩等曾報(bào)道了3例不典型神經(jīng)型布氏桿菌病,患者主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,而全身性癥狀和體征甚是缺乏,頭顱和脊髓MRI均未見明顯異常,這就為早期正確診斷帶來(lái)極大的困難。另外,由于布氏桿菌主要在細(xì)胞內(nèi)生存繁殖,且普通抗生素不易通過血腦屏障,這就為本病的治療也帶來(lái)較大的困難。故能否找到特異性、敏感性很高的診斷手段,能否在疾病早期及時(shí)而正確地診斷本病,以及能否找到更加有效的治療方案,對(duì)于將來(lái)的研究都將是很大的挑戰(zhàn)。
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