引言 本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)醫(yī)學(xué)界對(duì)病理性瘢痕在組織病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等方面的研究做出的努力和取得的進(jìn)展進(jìn)行歸納綜述，以便更好了解病理性瘢痕的研究動(dòng)態(tài)。
關(guān)鍵詞 增生性瘢痕 瘢痕疙瘩
傷口的愈合有兩種形式,一種是完全性修復(fù),即由與原來(lái)?yè)p傷組織結(jié)構(gòu)相同的細(xì)胞和組織來(lái)修復(fù),如胎兒早期傷口的無(wú)瘢痕性愈合,或者皮膚表淺損傷的愈合;除此之外幾乎所有傷口都是在上皮化的同時(shí)以瘢痕性愈合而告終。這種瘢痕是屬于正常組織修復(fù)過(guò)程的產(chǎn)物, 因而被稱之為正常瘢痕。局部增生而局限于病損區(qū)域內(nèi)者稱之為增生性瘢痕（hypertrophic scars HS）；當(dāng)創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程發(fā)生異常時(shí),以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分大量沉積,發(fā)生真皮組織過(guò)度增生, 而病損超出原損傷范圍者稱為瘢痕疙瘩（keloids K）。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩屬于病理性瘢痕。
瘢痕疙瘩雖然與增生性瘢痕有許多相似的性質(zhì),往往把它們放在一起來(lái)描述,但由于瘢痕疙瘩具有腫瘤樣生長(zhǎng)的趨勢(shì),因此也被列入良性腫瘤的范疇。而大量的治療方法正表明了對(duì)于病理性瘢痕的形成機(jī)制和鑒別上理解的缺乏[1]。本文綜述了近年來(lái)醫(yī)學(xué)界在組織病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等方面對(duì)病理性瘢痕的研究做出的努力和取得的進(jìn)展。
1、組織病理學(xué)研究
在外觀和生物學(xué)特性上，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩有所不同，前者病損局限于損傷范圍內(nèi)，隨時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸變軟消退；后者則侵犯周圍正常皮膚，很少消退，其中心部位可變平。Linares HA[2]觀察發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕可見(jiàn)由成纖維細(xì)胞（Fibroblast, FB）、小血管、膠原纖維組成的膠原小結(jié)，而膠原小結(jié)在瘢痕疙瘩中罕見(jiàn)。正常皮膚、普通瘢痕和K的FB的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)基本相同。Russell發(fā)現(xiàn),在減少生長(zhǎng)因子的培養(yǎng)基上，和正常細(xì)胞相比，K細(xì)胞更容易生長(zhǎng)繁殖，他們認(rèn)為這種特性也許就是K能過(guò)度生長(zhǎng)變成腫瘤樣腫塊的原因。Kischer［9］對(duì)K和HS的結(jié)構(gòu)也進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者在形態(tài)上并無(wú)明顯差異，但K的成纖維細(xì)胞的穩(wěn)定型較HS多， K比HS更加成熟[3] 。Ghazizadeh－M等人[4] 的研究提示，AgNORS（核仁形成區(qū)相關(guān)嗜銀蛋白）計(jì)數(shù)對(duì)于評(píng)價(jià)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中纖維母細(xì)胞的活動(dòng)度可能是一個(gè)有用的標(biāo)志，他們的結(jié)果是：在正常皮膚、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的纖維母細(xì)胞中，平均AgNOR數(shù)目分別是1.79＋/－0.55、 3.18＋/－0.56和5.10＋/－0.97，三者具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果對(duì)于病理性瘢痕的鑒別具有潛在的價(jià)值。
2、病理性瘢痕超微結(jié)構(gòu)的觀察
周慧君等人[5]則比較了正常皮膚，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織標(biāo)本的超微結(jié)構(gòu)，在兩種病理性瘢痕的膠原及細(xì)胞相同，但在所有瘢痕疙瘩中還發(fā)現(xiàn)一種同時(shí)具有成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞特征的細(xì)胞-------肌纖維母細(xì)胞，而增生性瘢痕中均無(wú)此細(xì)胞，故他們認(rèn)為可據(jù)此作為鑒別二者的理論依據(jù)。這種細(xì)胞具有成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的特性，在傷口愈合中起收縮作用。傷口愈合中的收縮不是靠膠原的收縮，而是靠肌纖維母細(xì)胞的收縮。正常情況下，傷口愈合后，肌纖維母細(xì)胞即消失。一些作者認(rèn)為肌纖維母細(xì)胞的存在可能是瘢痕疙瘩的診斷的一個(gè)依據(jù)。肌纖維母細(xì)胞的存在，不斷浸潤(rùn)及破壞周圍的組織，至管道狹窄，呈硬化性改變，并會(huì)出現(xiàn)瘤樣纖維組織增生。王少華等，觀察瘢痕疙瘩組織中Langerhans細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)電鏡下表皮細(xì)胞層中朗格漢斯細(xì)胞核形多不規(guī)則，胞質(zhì)中等電子密度，有較多線粒體和溶酶體，扁平囊泡較多。顯示Langerhans細(xì)胞在瘢痕疙瘩組織中功能活躍，Langerhans細(xì)胞與瘢痕疙瘩的形成關(guān)系密切[6]［7］。
3、生物化學(xué)研究
Polo-M等人[8] 認(rèn)為，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)與纖維母細(xì)胞及其產(chǎn)物的激活和膠原的沉積有關(guān)，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β是促進(jìn)瘢痕增生作用最強(qiáng)的多肽生長(zhǎng)因子，其中TGF-β1,2促瘢痕形成,而TGF-β3 則抑制瘢痕增生?？梢圆扇《喾N途徑對(duì)抗TGF-β1,2來(lái)防止其致瘢痕的效應(yīng)。他們將瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常皮膚組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，并按一定間隔的時(shí)間給予TGF-β1,2作用，結(jié)果顯示，瘢痕疙瘩表現(xiàn)出最大的細(xì)胞增殖動(dòng)力—顯著快于非燒傷后和燒傷后增生瘢痕。Younai S等人[9] 在纖維蛋白基質(zhì)膠三維培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β2敏感性明顯增高，膠原蛋白合成率提高了2.7倍，而正常皮膚和增生性瘢痕卻無(wú)差別，抗TGF-β中和抗體可降低瘢痕疙瘩膠原蛋白合成率，而對(duì)正常皮膚和增生性瘢痕成纖維細(xì)胞無(wú)明顯影響。賈赤宇報(bào)道了PCMV4-hTGF-β1核酸疫苗對(duì)創(chuàng)面愈合及瘢痕形成中的作用。表明TGF-β1核酸疫苗能加快傷口愈合，又能控制膠原的過(guò)度合成，從而發(fā)揮抑制瘢痕增生的效應(yīng)。魯峰等人[10] 則檢測(cè)了Fas Mcab作用下，病理性瘢痕和正常皮膚組織成纖維細(xì)胞中Ca2＋濃度的變化，發(fā)現(xiàn)Ca2＋是細(xì)胞凋亡通道下游的重要介質(zhì)，在Fas Mcab作用下，增生性瘢痕成纖維細(xì)胞內(nèi)Ca2＋顯著增高，而瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞內(nèi)Ca2＋無(wú)變化，認(rèn)為Fas信號(hào)通道中Ca2＋產(chǎn)生的不足可能是導(dǎo)致瘢痕疙瘩死亡信號(hào)傳導(dǎo)阻滯的原因之一。Chin 對(duì) 3個(gè)K和3個(gè)正常皮膚標(biāo)本的FB進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)KFB者其酪氨酸磷酸化活性高，并且查明在K中有EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）、DDR1(盤(pán)狀結(jié)構(gòu)閾受體1）、Shc的高表達(dá)。酪氨酸激酶受體在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和細(xì)胞遷移中起重要作用，是信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵成份。如果EGF表達(dá)及磷酸化信號(hào)出現(xiàn)紊亂，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外膠原與糖氨多糖堆積。因此認(rèn)為，瘢痕疙瘩中EGFR的高表達(dá)與磷酸化的加強(qiáng)，是引起瘢痕疙瘩增生的因素之一[11] 。
4、膠原代謝的研究
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是皮膚損傷后以過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)堆積為特征的異常愈合反應(yīng)，兩者具有不同的生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)，常規(guī)的病理學(xué)檢查兩者無(wú)明顯區(qū)別。唐世杰等人[7]運(yùn)用原位雜交技術(shù)，研究了增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的活體組織標(biāo)本中Ⅰ、Ⅲ型前膠原基因表達(dá)的空間分布。結(jié)果顯示：①增生性瘢痕組織中Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)增強(qiáng)，陽(yáng)性信號(hào)彌散分布于真皮層的成纖維細(xì)胞中；②瘢痕疙瘩顯示出膠原蛋白基因表達(dá)強(qiáng)度和空間分布的差異，以Ⅰ型膠原蛋白mRNA表達(dá)增強(qiáng)為主，真皮網(wǎng)狀層的上部表達(dá)較強(qiáng)，而真皮乳頭層及網(wǎng)狀層的深部只見(jiàn)少數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在膠原蛋白基因的表達(dá)類型，表達(dá)強(qiáng)度及其空間分布區(qū)域均有明顯差別，具有一定的鑒別意義。增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的鑒別和它們的病因一樣，一直是醫(yī)學(xué)界一個(gè)棘手的問(wèn)題，因?yàn)樗鼪Q定了兩種瘢痕不同的治療方案，人們正在通過(guò)各方面的研究工作，試圖發(fā)現(xiàn)其根本的形成機(jī)制并找到徹底的治療方法，隨著生物科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一愿望必將成為可能。
5、成纖維細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的研究
細(xì)胞凋亡(apoptosis)與細(xì)胞壞死(necrosis) 不同，是機(jī)體為維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的、有序的死亡，是在沒(méi)有外在因素作用下的自然死亡、程序性細(xì)胞死亡"(programmed cell death, PCD)。細(xì)胞凋亡在維持機(jī)體內(nèi)在平衡方面起非常重要的作用。近年來(lái)，細(xì)胞凋亡的研究成為熱點(diǎn)，其中Fas蛋白和P53蛋白倍受重視。Fas和FasL是凋亡調(diào)控的最重要的一組基因，參與了多種疾病的病理生理過(guò)程，F(xiàn)as/FasL的結(jié)合激活蛋白水解酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，病理性瘢痕的形成也與它們有密切的關(guān)系。Messadi等人[12]通過(guò)向瘢痕疙瘩和正常皮膚成纖維細(xì)胞施加抗Fas抗體以Fas受體凋亡通道，隨之測(cè)定其RNA酶蛋白發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的凋亡相關(guān)基因表達(dá)低于正常皮膚成纖維細(xì)胞。靳睿[13]等在正常皮膚、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織中，分析研究瘢痕疙瘩Fas基因中外顯子6，8，9的突變情況，了解該基因突變與瘢痕疙瘩形成之間的關(guān)系。結(jié)果：經(jīng)銀染SSCP分析，在23例瘢痕疙瘩標(biāo)本中，出現(xiàn)異常電泳帶的有18例，經(jīng)測(cè)序，外顯子6，8，9突變分別有8例、12例和7例。而魯峰等[14、15]以PCR－SSCP篩選基因突變并經(jīng)DNA測(cè)序證實(shí)其Fas基因外顯子9存在突變，而在正常皮膚組織和增生瘢痕及外周血中，未檢出突變。P53蛋白則是細(xì)胞增殖的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，Saed等人[16]對(duì)p53基因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在瘢痕疙瘩組織中，其成纖維細(xì)胞p53基因在外顯子5有點(diǎn)突變，CGC→CCC（arg→pro）；有6/7在外顯子5、6發(fā)生移框突變，且所有外顯子4均有突變，而增生性瘢痕和正常成纖維細(xì)胞均未發(fā)現(xiàn)p53突變，p53基因的點(diǎn)突變可能使成纖維細(xì)胞凋亡減少[17]。這些成果為病理性瘢痕的病因和鑒別研究開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。
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