巨噬細胞是皮膚組織損傷后免疫反應的主要效應細胞。它在瘢痕發(fā)病的不同階段，根據(jù)局部微環(huán)境的不同會發(fā)生明顯的表型和功能改變。
巨噬細胞由骨髓產(chǎn)生，在外周血中循環(huán)或遷移到幾乎每一個組織，是人類先天免疫和后天免疫的首要控制者。
巨噬細胞在瘢痕形成中顯著的作用是通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)直接或間接的影響瘢痕的形成。
巨噬細胞的分類
巨噬細胞可分為常駐組織巨噬細胞和單核細胞來源的巨噬細胞。單核細胞可在外周組織部位分化為樹突狀細胞或巨噬細胞。
活化的樹突狀細胞遷移到淋巴結(jié)，將抗原呈現(xiàn)給免疫活性T細胞，以啟動適應性免疫反應。
而巨噬細胞在被激活后，大部分仍在外周組織中，具有組織特異性功能。
根據(jù)特定細胞表面標志物的表達及其功能激活狀態(tài)，巨噬細胞可分為兩種：
M1型巨噬細胞，由干擾素-γ和/或微生物成分誘導而來，產(chǎn)生促炎反應，分泌促炎細胞因子和趨化因子，如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-12、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些細胞因子在傷口愈合初期不可缺少。
M2型巨噬細胞，由IL-4和/或IL-13激活而來，分泌抗炎因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF-β1)、血紅素加氧酶-1 (HO-1)等。功能是抑制炎癥反應，參與控制傷口愈合和組織再生。
巨噬細胞在瘢痕形成中的作用
巨噬細胞在傷口愈合的組織修復和再生中起著重要作用。
一方面，最近研究顯示：
M1型巨噬細胞主要分布在創(chuàng)傷早期，而M2型巨噬細胞主要分布在創(chuàng)傷晚期和增生性瘢痕的增生期。
在皮膚傷口愈合中，M1型巨噬細胞的數(shù)量在7-14天達到峰值，而在增厚性瘢痕組織中，M2型巨噬細胞的數(shù)量在14-28天增加。
另一方面，巨噬細胞在皮膚創(chuàng)傷修復的不同階段表現(xiàn)出不同的功能。
若創(chuàng)傷炎癥期延長，可能會導致瘢痕形成。
在傷口微環(huán)境中，巨噬細胞可誘導成纖維細胞增殖、肌成纖維細胞分化和膠原沉積。
巨噬細胞數(shù)量和表型的改變可以干擾傷口愈合的過程，并決定瘢痕形成的程度。
巨噬細胞在瘢痕形成中的直接作用
巨噬細胞在異常瘢痕形成中的直接作用表現(xiàn)為通過分泌MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶）直接影響細胞外基質(zhì)的最終成分，或者在分化為肌成纖維細胞時影響膠原的生成。這些是異常瘢痕形成的主要原因，表明巨噬細胞可能在傷口愈合過程中發(fā)揮更決定性的作用。
在傷口愈合的增殖期，傷口中的巨噬細胞類型可能是M2型，其功能是增加細胞外基質(zhì)的蛋白合成。更多研究表明，巨噬細胞能夠合成VIII型膠原。VIII型膠原通過粘附于ECM成分（尤其是I型膠原）而粘附于纖維化部位，從而在I型膠原蛋白上形成涂層，促進基質(zhì)的遷移和與皮膚纖維化的結(jié)合。
研究表明，體外培養(yǎng)的巨噬細胞可以分化為產(chǎn)生膠原的α-SMA肌成纖維細胞。肌成纖維細胞是瘢痕形成的效應細胞。這些細胞能夠合成大量的細胞外基質(zhì)成分，例如，I型和III型膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和其他基底膜蛋白，這些都是瘢痕組織的主要成分。因此，肌成纖維細胞在傷口愈合過程中發(fā)揮重要作用。
然而，肌成纖維細胞也可以來源于其他細胞，例如巨噬細胞，巨噬細胞可以通過這些細胞直接促進膠原蛋白的產(chǎn)生，如分化為肌成纖維細胞。此外，肌成纖維細胞的特征是收縮和扭曲結(jié)構(gòu)器官，這是由于α-平滑肌肌動蛋白的表達。
最終增生性瘢痕形成和細胞外基質(zhì)成分的另一個重要因素是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），它由傷口環(huán)境中幾乎所有類型細胞分泌。即巨噬細胞可以在包括皮膚在內(nèi)的許多組織中產(chǎn)生MMP-10以應對皮膚損傷。且研究證明，巨噬細胞衍生的MMP，可在皮膚創(chuàng)傷修復過程中控制組織重塑和減輕瘢痕的形成。
巨噬細胞在瘢痕形成中的間接作用
在血液凝固和早期臨時基質(zhì)形成后，巨噬細胞作為第一反應者被吸引到傷口區(qū)域。在炎癥的早期階段，M1型巨噬細胞具有促炎作用；而慢性傷口愈合和增生性瘢痕形成中募集的巨噬細胞產(chǎn)生更多的M2型相關細胞因子，如TGF-β1。
研究增生性瘢痕中的M2型巨噬細胞的動態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細胞在傷口愈合過程中增加，在重塑期達到峰值，在增生性瘢痕發(fā)展過程中減少。
然而，隨著損傷的持續(xù)存在，M2型巨噬細胞參與促進纖維化和分泌因子，如在人燒傷后增生性瘢痕中檢測到的TGF-β，這可間接促進細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化。
TGF-β基因的轉(zhuǎn)錄導致肌成纖維細胞增殖、收縮、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生、自分泌TGF-β分泌上調(diào)和分化。這些研究表明，巨噬細胞通過分泌TGF-β激活肌成纖維細胞，從而在瘢痕形成過程中發(fā)揮重要作用。
巨噬細胞是一個高度異質(zhì)性的細胞群，可以發(fā)展、可以從不同來源發(fā)育而來。M1型巨噬細胞是與促炎和促纖維化功能相關的細胞。M2型巨噬細胞是傷口愈合中抑制炎癥的因素。
