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深度分析“身高門診”不規(guī)范、生長激素濫用的現(xiàn)象。
近年來有一種奇怪現(xiàn)象，各地打著“關(guān)心兒童生長發(fā)育”的口號，頻繁采用生長激素（GH）“促進”兒童身高，儼然已成為一種新的“促生長發(fā)育”處理方法。各基層兒保機構(gòu)紛紛開設(shè)“身高門診”，抓住家長心理，甚至提出進行“身高促進管理”。這樣的門診十分受基層醫(yī)生與家長的歡迎，但實際上，對部分孩子可能是過度診療。
為什么這么說呢？這些“身高門診”是否科學合理呢？近日，中華醫(yī)學會兒科年會在武漢召開。會上，重慶醫(yī)科大學兒童醫(yī)院黎海芪教授分享了“從共識解讀看兒童'身高管理’之亂象”的話題。
黎海芪教授給出了兩個真實的臨床案例。
兩個“不長個子”的女孩
案例1
11歲1月女孩，母親稱其最近半年身高不長。一年前孩子曾在當?shù)蒯t(yī)院兒保科就診，醫(yī)生預測最終身高為155cm，建議采用GH治療，治療前身高為146.6cm，目前身高148.1cm米 （P75 th ） ，體重44.8kg。
孩子出生體重3kg，足月順產(chǎn)。一般狀態(tài)好，乳房可及結(jié)節(jié)。家人身高均不突出，爺爺163cm，奶奶155cm，伯伯165cm，姑姑155cm，外公160cm，外婆150cm，姨姨155cm。孩子學習成績不錯。
案例2
1歲2月女嬰，“生后身長發(fā)育差”，內(nèi)分泌門診復診。住院檢查胰島素樣生長因子1 （IGF-1） ＜25，GH峰值20，余檢查正常 （甲功、染色體、垂體MRI均正常，骨齡1.1y） 。與家長交流后先用GH 1月后復查。
既往史：飲食習慣較差，睡眠可，家族中否認矮小者。體檢：身高67cm （＜-3SD） ，體重7.5kg，身材勻稱，無特殊面容，智能發(fā)育正常，無盾狀胸，無提攜角增大，乳距正常；心肺腹無異常，四肢無畸形。
診斷：1. 矮小癥；2. IGF-1缺乏。處置：輔助檢查生長因子2項；重組人生長激素）rhGH 15單位2瓶。
該患兒1歲6個月時再次就診，補充病史如下：
出生史：胎齡不詳，體重3.15kg，身長不清；
喂養(yǎng)史：人乳喂養(yǎng)至1.2歲；現(xiàn)2~4次/d配方奶＞400ml，3次/d主食50g，喜肉類100g/d。
生長史：1月齡50cm；生活習慣、發(fā)育行為均正常，父母、祖父母及外祖父母身高均正常；體檢：體重8.45kg，身長75.8cm，坐高47cm，頭圍41.1cm。消瘦狀，無特殊面容，心肺腹無異常。
如何判斷孩子是不是矮?。?/strong>
我國曾5次進行兒童體格發(fā)育調(diào)查，結(jié)果顯示無論城郊、男女，兒童體重身高均明顯逐年改善，現(xiàn)在屬于歷史上我國兒童體格生長水平最好的時期。最近一次調(diào)查是在2015年，其結(jié)果顯示，中國營養(yǎng)良好兒童的線性生長已達到相對穩(wěn)定階段，生長潛力已得到較充分發(fā)揮。
2021年3月，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組等單位共同編寫了《兒童體格發(fā)育評估與管理臨床實踐專家共識》，旨在為臨床提供更規(guī)范的指導。
確定兒童是否矮小，必須了解兒童生長的正常范圍及規(guī)律。兒童身高體重一般呈正態(tài)分布，兩頭少，中間多（圖1）。
圖1 兒童生長發(fā)育規(guī)律
正確判斷兒童生長發(fā)育狀況，需要定期測量，這是監(jiān)測身高生長的關(guān)鍵。測量評估內(nèi)容包括生長水平、生長速度和勻稱度這3方面。
評估兒童生長水平，需要對所有單項體格發(fā)育指標與同齡、同性別兒童參數(shù)比較，包括骨齡、牙齡、體重或身材的年齡、性發(fā)育水平。
生長速度是最重要的依據(jù)，可了解正常兒童體格發(fā)育個體差異。通過定期體檢，獲得兒童生長水平與生長速度軌道。生長曲線圖只能初步判斷生長趨勢。
勻稱度有兩個維度，一是體型勻稱，通過體重/身高（消瘦與超重/肥胖）來判斷；二是身材勻稱，即坐高/身高（下肢骨骼發(fā)育狀況）。
矮小判斷標準為：身高＜同種族、同性別、同年齡2個標準差（SD）或P3rd。
對于“矮小”兒童，GH不是萬能的！
了解了矮小的判斷標準，再回頭來看看前面的兩個案例：
例1中11歲1月女童，10歲9月，身高146cm（P50~75th）；10歲11月，身高148cm（P50~75th）。身高生長水平中上。
例2中1歲2月女嬰，身長67cm，身長生長水平＜P3rd（-2SD）。身高生長水平矮小。
兩個不同情況的孩子，為什么都用了GH治療呢？
黎海芪教授指出，例1中的最大錯誤在于，這是一名正常青春期女童，不需要“治療”。
另外，一般第二性征出現(xiàn)1~2年后身高進入突增時期（PHV）。由于病歷資料不足，暫不清楚例1女童青春期的體格發(fā)育情況，如在乳房發(fā)育前有無PHV，即現(xiàn)在的身高與PHV密切相關(guān)。若尚未出現(xiàn)PHV，身高還有機會發(fā)育。青春期發(fā)育個體差異較大，難以推測，需要兒童家長觀察，提供定期測量數(shù)據(jù)。
對例2女童進行生長評估：
生長水平：1.5歲，體重8.45kg，＜P3rd（8~9m）；身長75.8cm（P3rd~P5th）；1m身長50cm（＜P3rd）；根據(jù)生長曲線，推測出生身長為44.1cm，據(jù)此可推斷其為小于胎齡兒（SGA）。
生長速度：體重（0~1.5y）增長5.3kg（＜6.8kg）；身長（1m~1.5y）增長25.8cm（＞23.6cm）。
勻稱度：體重/身長＜P3rd（消瘦）。
診斷：消瘦；矮小待查（SGA?）。
黎海芪教授分析，該患兒極大可能是一名SGA，這是身高小于同齡女嬰的主要原因；出生后由于喂養(yǎng)方式不當?shù)仍驅(qū)е麦w重增長偏慢，但身高追趕良好，因此可以診斷為消瘦，但不一定是矮小。
黎海芪教授為大家介紹了ICP生長模式，該模式由嬰兒期（infancy）+兒童期（childhood）+青春期（puberty）組成。不同時期的生長發(fā)育關(guān)鍵因素不同：嬰兒期生長發(fā)育與營養(yǎng)狀況有關(guān)，包括胎兒期營養(yǎng)；兒童期生長發(fā)育除了與營養(yǎng)有關(guān)，主要受GH控制；青春期的生長發(fā)育受GH與性激素共同調(diào)控。
ICP生長模式證實，營養(yǎng)在兒童生長過程中作用有限，且是階段性的。ICP生長模式提供了分析不同生長期異常的方法，有助于早期干預與治療監(jiān)測。
生長激素缺乏（GHD）患兒的特點是早期身長正常，學齡前身高生長速度逐漸緩慢，致顯著身高勻稱性矮小、面容幼稚、智力正常、骨齡嚴重落后（＞2歲）與身高一致。
例2中的主要錯誤則是GH治療年齡過早。對該患兒來說，沒有提示存在GHD的證據(jù)；其生長發(fā)育的主要影響因素是營養(yǎng)，而非GH；IGF-1水平低的原因也是消瘦營養(yǎng)不良，因此想要改善身高體重更重要的是改進喂養(yǎng)方式，加強營養(yǎng)。
兩個病例存在的共性問題是病史收集不全，資料分析不足，診斷有偏差。兩個病例均存在過度檢查（如甲功、染色體等），而異常結(jié)果未進行分析（例如例2女童IGF-1水平低的原因），反映出醫(yī)生基本知識缺乏，診斷水平較差。
指南中，rhGH治療的適應證即GHD的治療依據(jù)包括：
勻稱性矮?。?/strong>身高＜同質(zhì)兒童身高P3rd或-2SD；
生長速率緩慢：
＜3歲：＜7cm/y；
3y~青春期前：＜5cm/y；
青春期：＜6cm/y；
骨齡：顯著落后；
IGF-1：水平低；
臨床表現(xiàn)：幼稚面容、智力正常；
藥物激發(fā)試驗：2項GH＜10μg/L。
根據(jù)指南來看，兩例患兒也不符合治療指征。并非所有矮身材兒童都適合用GH治療，如GH受體缺陷兒童對rhGH治療反應差。需經(jīng)專業(yè)評估與診斷，制訂合理治療方案，避免rhGH濫用。
關(guān)于rhGH治療年齡，國內(nèi)外有不同的標準：
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦＞2y；
歐盟藥品審評局（EMEA）推薦＞4y；
國際兒科內(nèi)分泌學會、GH研究學會推薦：2~4y；
近年，有學者建議，7~9y治療效果較好；
國內(nèi)建議身長P10th≥4y。
2016美國兒科內(nèi)分泌學會藥物和治療委員會及倫理委員會修改的指南中特別明確指出：“反對常規(guī)給每個身高SD≤-2.25的矮小兒童都應用GH”。由于矮小原因不同，應充分評估體格、心理、危險因素后，考慮治療利弊，制訂個體化治療方案。
結(jié)合以上內(nèi)容可知，例1醫(yī)生依據(jù)父母身高推算兒童最終身高，不是GH治療依據(jù)；例2采用rhGH治療女童矮小診斷不清，僅依據(jù)IGF-1水平低證據(jù)不足，同時也不符合治療年齡。兩個病例判斷采用非同質(zhì)GH治療的依據(jù)，均不符合指南內(nèi)容。
最后，黎海芪教授為兩例患兒更正診斷及處置方法：
例1女童身高正常，性發(fā)育正常，無GH缺乏依據(jù)；
例2診斷：矮小，疑為SGA（出生身長＜P3rd）；消瘦：主食不足（能量不足），蛋白質(zhì)過多；身長開始追趕；IGF-1不足：可能原因是SGA，II類營養(yǎng)素失衡。
處理：增加谷類食物，肉類食物適量（50g），3~6m后隨訪。
黎海芪教授強調(diào)，診斷兒童矮小時，應結(jié)合生長水平、生長速率、骨齡、與年齡有關(guān)的GH水平低下、垂體MRI（必要時）等綜合判斷，不可按其中一項結(jié)果判斷，否則易造成過度診斷及后期過度治療。
孩子能長多高，主要靠遺傳
各國家長都會擔心兒童身材矮小問題，認為內(nèi)分泌疾病是主要原因，如GHD。實際上，人群中GHD發(fā)生率很低，需要GH治療的兒童就更少了。
1992年鮑秀蘭教授對北京103740名6~15歲兒童進行調(diào)查，確診12名矮小兒童，發(fā)生率僅為1/8646。
可見，GHD只是兒童矮小癥的原因之一，目前公認的發(fā)病率為1:4000~1:10000。
影響生長發(fā)育的最主要因素就是遺傳和環(huán)境，遺傳因素占60%~80%。兒童個人生長成熟度資料是最重要的身高推測因素。
臨床上，醫(yī)生與家長中關(guān)于判斷兒童體格發(fā)育的常見錯誤認識有以下幾種：
1. 矮小界定錯誤：認為身高低于P50即為不正常，屬“矮小”。家長應認識到，中位數(shù)、均數(shù)或P50并非每個兒童應達到的目標。
2. 青春期發(fā)育啟動年齡與最終成年身高關(guān)系：最終成年身高主要取決于開始發(fā)育時的基礎(chǔ)身高。
3. 骨齡測量：目前認為，骨齡不宜常規(guī)用于預測身高，單次骨齡結(jié)果對身高預測的作用被嚴重夸大了。6歲以下兒童不推薦常規(guī)檢測骨齡，除非有甲減等內(nèi)分泌疾病。
4. 青春期身高及骨齡變化特點：骨齡增長與PHV不同步，骨齡增長可先于PHV，這屬于正常生理現(xiàn)象。
5. rhGH使用禁忌：多數(shù)兒童應用較安全，少數(shù)可能出現(xiàn)副作用，部分兒童可能產(chǎn)生抗體。
黎海芪教授指出，非GH缺乏的矮小不是急癥，允許醫(yī)生有較多時間給家長與患兒解釋病情，觀察1~2年兒童的生長速度；同時，醫(yī)生應與家長、兒童充分討論，權(quán)衡利弊，獲得共同認可的合理管理方案。若最后仍考慮采用rhGH增加兒童身高，建議采用小劑量至正常身高低限即可，即P5th~P10th。
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本文作者：小玉
責任編輯：CiCi
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