3# 板凳
發(fā)表于 2008-8-6 19:44 | 只看該作者
本貼收到1朵
鮮花
為什么頭孢菌素類(lèi)抗生素不必做皮試?
北京海軍總醫(yī)院 孫忠實(shí)     中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院 朱珠


--------------------------------------------------------------------------------

     頭孢菌素類(lèi)抗生素是臨床抗感染最為重要的一類(lèi)抗生素,無(wú)論是使用總量,還是銷(xiāo)售總額,都占全部抗感染藥品的半壁江山。但關(guān)于頭孢菌素類(lèi)使用前是否要做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)(下簡(jiǎn)稱(chēng)皮試)問(wèn)題,臨床上卻已爭(zhēng)論了近半個(gè)世紀(jì),給臨床工作帶來(lái)了一系列的不必要問(wèn)題和困惑,可謂“剪不斷,理還亂”。



    我國(guó)關(guān)于皮試問(wèn)題現(xiàn)狀和困惑

     各醫(yī)療單位管理層與執(zhí)行者之間“政”出多門(mén),難以實(shí)施。醫(yī)、藥、護(hù)間責(zé)任不明,皮試液誰(shuí)配、誰(shuí)保存?醫(yī)患間更是矛盾重重,皮試結(jié)果判斷是否準(zhǔn)確?醫(yī)患間相互指責(zé),甚至訴諸法律。

     要不要做?全國(guó)各醫(yī)療單位極不統(tǒng)一,有的做,有的不做,有的是部分要做。有的用青霉素皮試液代替所有頭孢菌素,有的選用一種頭孢菌素(如頭孢唑啉)皮試液代替所有頭孢菌素,也有的就用某種頭孢菌素的原液做,浪費(fèi)極大。

     皮試液的濃度多大?全國(guó)也不一致,低者每毫升含200 μg,高者含500 μg,每次皮內(nèi)注射0.1 ml(實(shí)際用量為20~50 μg)。而國(guó)外在需要做時(shí)低者每毫升含1000 μg,高者含3000 μg,每次0.05 ml(實(shí)際用量50~150 μg)。國(guó)內(nèi)外皮試液濃度相差3~5倍。

     此外,假陽(yáng)性或假陰性有多少?皮試液如何保存?能保存多久?患者再次用藥,間隔多久需要重做或不做?換了批號(hào)怎么辦?目前都存在爭(zhēng)議。

     總之,上述每個(gè)問(wèn)題都缺乏循證依據(jù)。那么,皮試準(zhǔn)確嗎?其結(jié)果有意義嗎?就此問(wèn)題,筆者提出幾點(diǎn)看法供大家討論和思考,期望頭孢菌素皮試不再是困撓臨床的一大難題。

     在中國(guó)藥典委員會(huì)主編的2005年版《臨床用藥須知》(下簡(jiǎn)稱(chēng)《須知》)和2004年衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》)兩個(gè)重要文件中,明確指出應(yīng)用頭孢菌素類(lèi)抗生素?zé)o需皮試,但要求在“用本品前,須詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者先前有否對(duì)頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)或其他藥物過(guò)敏史”。

     既然已有明確規(guī)定,為什么許多單位還堅(jiān)持要做?答案很明顯,主要是怕萬(wàn)一出事要承擔(dān)責(zé)任。面對(duì)當(dāng)前醫(yī)患間尚缺乏理解的大環(huán)境,做總比不做好。而不是對(duì)此問(wèn)題深入細(xì)致科學(xué)地思考,并采取其他有效措施來(lái)提高使用頭孢菌素類(lèi)抗生素的安全性。

   

    為什么青霉素類(lèi)必須做皮試,而頭孢菌素類(lèi)不必做

     同為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,為什么上述兩個(gè)文件均規(guī)定青霉素類(lèi)用前必須做皮試呢?而頭孢菌素類(lèi)不需要皮試?

     1. 青霉素的過(guò)敏反應(yīng)較多且后果較嚴(yán)重,而頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)很少,后果較輕

     據(jù)報(bào)告,青霉素的全身性一般過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為2%,蕁麻疹4%,過(guò)敏性休克(Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))0.2%(《須知》報(bào)告為0.004%~0.015%),死亡率0.02%。在美國(guó),每年至少有300人因此而死亡。也有報(bào)告每年為500~1000人。

     頭孢菌素類(lèi)的全身性一般過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為1.0%~2.8%,罕見(jiàn)過(guò)敏性休克(0.0001%~0.1%),與臨床所用幾千種藥物(尤其是抗菌藥)相近。

     青霉素皮試準(zhǔn)確率為60%,有一定參考價(jià)值。頭孢菌素皮試預(yù)報(bào)率不及30%,做與不做意義都不大。

     2. 參與青霉素抗原-抗體反應(yīng)的主要半抗原決定簇與次要決定簇早已明確,而頭孢菌素類(lèi)則并不明確,皮試預(yù)測(cè)價(jià)值也未肯定

     頭孢菌素的主要半抗原決定簇與次要半抗原決定簇至今尚未完全明確。頭孢菌素類(lèi)最重要的β-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)在降解時(shí)極易分解,其碎片不能與賴(lài)氨酸殘余的ε氨基以共價(jià)鍵結(jié)合而形成穩(wěn)定、有效的抗原決定簇。因此,頭孢菌素的免疫反應(yīng)更多依賴(lài)其側(cè)鏈分子結(jié)構(gòu)(次要決定簇)。

     澳大利亞學(xué)者分別以頭孢菌素和青霉素的主要決定簇頭孢噻唑酰基(cephalosporyl)、青霉噻唑?；?penicilloyl)及次要決定簇cephalosporanyl、penicillanyl對(duì)1682例對(duì)青霉素或頭孢菌素可能過(guò)敏者進(jìn)行研究,用放免法檢測(cè)分別給予6種青霉素和6種頭孢菌素后的相應(yīng)IgE水平。結(jié)果血清標(biāo)本的反應(yīng)率僅為23.6%。此結(jié)果顯然與頭孢菌素尚未明確的、不穩(wěn)定的主要半抗原決定簇和次要決定簇直接相關(guān)。

     3. 青霉素皮試簡(jiǎn)單可行,而頭孢菌素皮試方法尚未定型

     頭孢菌素變應(yīng)原決定簇的異質(zhì)性很大,必然使皮試缺乏實(shí)用性。雖然近期澳大利亞已采用抗頭孢菌素抗體IgE試劑盒,但能否在我國(guó)推廣應(yīng)用尚難定論。

     此外,頭孢菌素皮試液濃度究竟應(yīng)多大?國(guó)外大多采用1~3 mg/ml,每次0.05 ml皮內(nèi)注射,我國(guó)則參差不齊。濃度高不僅危險(xiǎn)增加,且假陽(yáng)性也增多。濃度低則假陰性增多。不經(jīng)過(guò)大樣本臨床試驗(yàn),無(wú)法確定國(guó)人的最佳皮試濃度。

   

    關(guān)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的交叉過(guò)敏反應(yīng)

     頭孢菌素類(lèi)彼此間的交叉過(guò)敏反應(yīng)及其與青霉素類(lèi)的交叉過(guò)敏反應(yīng)問(wèn)題是臨床最為關(guān)注的問(wèn)題。目前,臨床只要是青霉素皮試陽(yáng)性或有青霉素過(guò)敏史者,均會(huì)放棄使用頭孢菌素。在《指導(dǎo)原則》中,關(guān)于頭孢菌素類(lèi)抗生素注意事項(xiàng)的第1條,也強(qiáng)調(diào)“禁用于對(duì)任何一種頭孢菌素類(lèi)抗生素有過(guò)敏史及有青霉素過(guò)敏性休克史的患者”。這種提法顯然是過(guò)于簡(jiǎn)單化和絕對(duì)化了,會(huì)導(dǎo)致眾多患者失去治療機(jī)會(huì)。理由包括:

     1. 有青霉素過(guò)敏史者的頭孢菌素過(guò)敏危險(xiǎn)升高,頭孢菌素類(lèi)之間的交叉過(guò)敏發(fā)生率很低

     頭孢菌素致敏的特異半抗原尚未被鑒定,其分子核心結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈均可能形成半抗原,致使頭孢菌素衍生物的潛在半抗原很多。實(shí)驗(yàn)室研究提示,頭孢菌素類(lèi)之間很少有交叉過(guò)敏。

    但頭孢菌素類(lèi)與青霉素類(lèi)因分子結(jié)構(gòu)略有相似,故確有交叉過(guò)敏反應(yīng),發(fā)生率各國(guó)報(bào)告不一,《須知》報(bào)告為5%~7%。

     美國(guó)學(xué)者Kelkar等發(fā)表的綜述顯示,在15987例使用第1代頭孢菌素(頭孢噻啶、頭孢來(lái)星、頭孢噻吩、頭孢唑啉以及第2代的頭孢孟多的患者中,無(wú)青霉素過(guò)敏史者的交叉過(guò)敏發(fā)生率僅為1.9%,而有青霉素過(guò)敏史者為8.1%,是前者的4倍。

     另一回顧性研究也證明兩類(lèi)藥物交叉反應(yīng)率很低。在5年內(nèi)共計(jì)35萬(wàn)例不良反應(yīng)報(bào)告中,僅有12例為抗生素致過(guò)敏性休克死亡,其中6例為頭孢菌素類(lèi)所致,在此6例中, 僅3例有青霉素或阿莫西林過(guò)敏史。

     最后,Kelkar等綜合多項(xiàng)研究后認(rèn)為,與無(wú)青霉素過(guò)敏史者相比,有過(guò)敏史者對(duì)頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏的發(fā)生危險(xiǎn)增加8倍。但同時(shí)也提示,雖然有青霉素過(guò)敏史,如皮試陰性,仍可使用頭孢菌素,過(guò)敏危險(xiǎn)并不增加。這是因?yàn)?0%~95%的有青霉素過(guò)敏史者,以后皮試均可呈陰性,這與血中的IgE會(huì)隨時(shí)間推移而逐漸消失有關(guān)。

     所以,《指導(dǎo)原則》所強(qiáng)調(diào)的頭孢菌素“禁用于對(duì)任何一種頭孢菌素類(lèi)抗生素有過(guò)敏史及有青霉素過(guò)敏性休克史者”值得商榷。

     2. 有青霉素過(guò)敏史者與各類(lèi)頭孢菌素類(lèi)交叉反應(yīng)發(fā)生率是不一樣的

     已知頭孢菌素類(lèi)的過(guò)敏反應(yīng)主要依賴(lài)其側(cè)鏈分子結(jié)構(gòu),如其3位和7位側(cè)鏈與青霉素側(cè)鏈相似,則交叉過(guò)敏反應(yīng)率就高,反之則較低或無(wú)交叉過(guò)敏。

     最近,美國(guó)學(xué)者Pichichero等對(duì)有青霉素/阿莫西林過(guò)敏史者在分別接受第1、2、3代頭孢菌素治療后的交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示,頭孢菌素類(lèi)對(duì)有青霉素過(guò)敏史者的交叉過(guò)敏反應(yīng)率顯著增多,比值比(OR)為2.5,頭孢噻啶OR為8.74,頭孢來(lái)星OR為5.78。全部第1代頭孢菌素OR為4.79,全部第2代頭孢菌素OR為1.13,全部第3代頭孢菌素OR為0.45,全部第2、3代頭孢菌素OR為0.85。

     這提示,有青霉素過(guò)敏史者對(duì)頭孢菌素的交叉過(guò)敏反應(yīng)顯著增多主要源于側(cè)鏈相似的第1代頭孢菌素,而第2、3代頭孢菌素卻并未增加。在臨床上如遇到有青霉素過(guò)敏史者,不妨選用第3、4代頭孢菌素,既能滿(mǎn)足臨床所需,又安全可靠。

     為此,美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(AAP)也發(fā)表了重要文章《美國(guó)兒科學(xué)會(huì)關(guān)于推薦對(duì)青霉素過(guò)敏者可以處方頭孢菌素的循證支持性評(píng)論》。文章結(jié)論為,頭孢菌素致過(guò)敏性休克是罕見(jiàn)的(rare),也無(wú)證據(jù)表明頭孢菌素用于有青霉素過(guò)敏史者的危險(xiǎn)性增加,更無(wú)小兒因用頭孢菌素引致過(guò)敏性休克死亡的病例。

     從法醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看,頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)確可發(fā)生在有青霉素/阿莫西林的過(guò)敏史者中,但主要是第1代頭孢菌素,且發(fā)生率約0.5%,而無(wú)證據(jù)表明第2、3代也如此。故AAP最近制定的“急性細(xì)菌性鼻竇炎治療指南”中,特別提出如患者對(duì)青霉素類(lèi)過(guò)敏,可推薦使用第2、3代頭孢菌素。

   

    關(guān)于皮試的安全性

     對(duì)大多數(shù)患者而言,皮試雖然是安全的,但也有極少數(shù)高敏患者在皮試時(shí)即發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),有的因搶救不及休克、窒息而死亡?？梢?jiàn)皮試本身也不安全。所以不要為了這個(gè)“結(jié)果不可靠的試驗(yàn)”去冒生命危險(xiǎn)。專(zhuān)家們?cè)缇吞岢鰧?duì)以下三類(lèi)患者禁做皮試:

     1. 過(guò)去幾年曾發(fā)生過(guò)強(qiáng)烈的過(guò)敏反應(yīng)者,建議改用其他類(lèi)抗菌藥。

     2. 正在使用β受體阻滯劑的患者,因這些藥物可促發(fā)該患者發(fā)生非預(yù)期的過(guò)敏性休克反應(yīng)。

     3. 患有廣泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮試結(jié)果。

     綜上所述,筆者認(rèn)為今后不應(yīng)再在頭孢菌素皮試問(wèn)題上糾纏不清,建議制定關(guān)于頭孢菌類(lèi)抗生素是否皮試的共識(shí)或操作規(guī)范,統(tǒng)一認(rèn)識(shí),統(tǒng)一實(shí)施。

     此外,還應(yīng)做好以下幾項(xiàng)具體工作,既對(duì)患者負(fù)責(zé),又對(duì)醫(yī)生自己(包括企業(yè))負(fù)責(zé)。

     1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)努力提高產(chǎn)品質(zhì)量。因?yàn)殡s質(zhì)是致敏的重要原因之一。

     2. 使用前,必須詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者是否有頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)或其他藥物過(guò)敏史,根據(jù)具體情況分別處理,如近期曾發(fā)生過(guò)敏性休克者,應(yīng)禁止使用,更換抗生素類(lèi)別或脫敏。如有過(guò)敏史者,可選用第3、4代頭孢菌素。

     3. 如所用品種說(shuō)明書(shū)注明“用前應(yīng)做皮試或做皮試為宜”者,必須照做。但是,除非臨床必需,最好不用此品種,因?yàn)轭^孢菌素皮試也是不可靠的。

     4. 對(duì)頭孢菌素類(lèi)也要一分為二,在懷疑患者是否曾有過(guò)敏或過(guò)敏史時(shí),可選用第3、4代頭孢菌素,既可滿(mǎn)足臨床需要,又可減少風(fēng)險(xiǎn)。

     5. 按常規(guī),如注射給藥,必須留駐觀察30分鐘,以防不測(cè)。

     6. 如同所有藥物一樣,做好發(fā)生過(guò)敏性休克的急救準(zhǔn)備。

     7. 加強(qiáng)宣傳,使所有醫(yī)務(wù)人員和患者都明白為什么頭孢菌素不必做皮試。