受試者風(fēng)險受益評估是臨床研究和臨床試驗中倫理審查核心，而受試者風(fēng)險等級又是風(fēng)險受益評估的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是AAHRPP認(rèn)證(美國受試者保護體系認(rèn)證組織)訪談關(guān)鍵問題之一。研究受試者風(fēng)險等級對于開展臨床研究具有重要意義。
一、受試者風(fēng)險系統(tǒng)識別
1. 治療風(fēng)險和研究風(fēng)險相對獨立性：確定臨床研究受試者的風(fēng)險構(gòu)成，一般考慮到：⑴研究風(fēng)險：臨床試驗或研究中可能產(chǎn)生的風(fēng)險，是倫理委員會應(yīng)該考慮的重要風(fēng)險因素。⑵治療風(fēng)險：那些不參與研究的正常診療受試者也會承受的相關(guān)風(fēng)險，即治療風(fēng)險。研究風(fēng)險與治療風(fēng)險多相伴存在，但二者屬于不同風(fēng)險范疇。當(dāng)治療過程中存在的風(fēng)險大于最低風(fēng)險時，研究的風(fēng)險也有可能不高于最低水平如疾病診療效果的回顧性調(diào)查。因此治療風(fēng)險和研究風(fēng)險是相對獨立的，所以倫理委員會需要進(jìn)行精細(xì)化區(qū)分治療活動與研究活動。
2. 科學(xué)設(shè)計帶來的風(fēng)險：受試者所面臨的包括隨機、雙盲、安慰劑空白對照等常帶來潛在風(fēng)險。根據(jù)研究設(shè)計，若受試者向治療組與安慰劑組進(jìn)行隨機分配，他們將面臨著進(jìn)入安慰劑空白對照組的可能性，他們因此得不到已經(jīng)被證實更為有效的治療。2008年10月27日美國FDA要求海外臨床試驗基于科學(xué)性必須安慰劑對照，但是《赫爾辛基宣言》注重受試者權(quán)益保護，二者存在價值取向沖突。我國GCP要求符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定，因此倫理委員會在審查美國主導(dǎo)的國際多中心藥物臨床試驗時應(yīng)該特別注重受試者權(quán)益保護，空白對照組的基礎(chǔ)醫(yī)療應(yīng)該包括指南已經(jīng)證實有效的方案。雙盲研究的受試者所承擔(dān)的風(fēng)險是，他們可能無法及時獲得個體治療所需要的信息。而在行為、社會及某些生物醫(yī)學(xué)研究中，所運用的信息采集方法可能會帶來更多侵犯隱私以及違反保密規(guī)定的風(fēng)險可能，某些研究的風(fēng)險主要是數(shù)據(jù)的采集和分析方法中固有的風(fēng)險，如記錄受試者信息光盤丟失的非預(yù)期事件。
二、受試者風(fēng)險種類：身體損害、心理危害、法律風(fēng)險和經(jīng)濟危害。
《赫爾辛基宣言》（2013年版）第4條修訂為“醫(yī)生的職責(zé)是促進(jìn)和保護患者的健康、福利和權(quán)利”（the health, well-being and rights of patients），相對于2008年版第3條“醫(yī)生的職責(zé)是促進(jìn)和保護患者的健康…”，增加患者的福利和權(quán)利1。受試者也應(yīng)同樣保護?；凇逗諣栃粱浴罚?013年版）第4條規(guī)定，一般而言受試者風(fēng)險包括以下幾類：
1.身體生理傷害：醫(yī)學(xué)研究經(jīng)常涉及侵入性醫(yī)療手段所造成的輕微疼痛、不適或甚至明顯損傷，以及來自于藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括SAE）所造成的傷害。就倫理委員會的審查而言，所有上述損害均應(yīng)被視為“風(fēng)險”予以考慮。醫(yī)療手段或藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致身體損害絕大多數(shù)是暫時性的，如常見的靜脈抽血僅會造成短暫的頭暈以及與靜脈穿刺有關(guān)的疼痛等輕微不適。但也有極少部分傷害可能是永久性的，新藥臨床試驗或醫(yī)療研究的風(fēng)險可能高于最低風(fēng)險，甚至還會引發(fā)嚴(yán)重的或致殘性的損傷。
2.心理精神危害：參與研究可能導(dǎo)致思維過程和情感方面發(fā)生某些變化，如藥物引發(fā)的抑郁癥、精神錯亂或幻覺、緊張、內(nèi)疚和喪失自尊的感覺；調(diào)查問卷可能僅僅是因為想到或談到了自己在一些敏感話題（諸如吸毒、性取向、自私和暴力）方面的行為或態(tài)度而出現(xiàn)緊張、內(nèi)疚或?qū)擂胃械?。大多?shù)心理風(fēng)險都非常輕微且短暫，但某些研究有可能會造成嚴(yán)重的心理危害，永久性、復(fù)發(fā)性。
3.隱私侵犯與個人信息資料保密義務(wù)違反：隱私與個人信息資料是，在醫(yī)療活動中，患者為診斷、治療疾病的需要，向醫(yī)生如實陳述病史及診斷治療疾病所需的個人信息，包括接受對其隱私部位進(jìn)行的以診斷和治療為目的的醫(yī)學(xué)檢查等臨床檢查結(jié)果?；颊叩碾[私就是指患者在就診過程中向承擔(dān)診療任務(wù)的醫(yī)生、護士、醫(yī)技人員等醫(yī)療團隊公開的，但不愿讓其他人知道的個人信息、私人活動和私有領(lǐng)域等信息資料，包括所有能夠特定患者個人的信息。在研究中，對受試者隱私進(jìn)行觀察時，應(yīng)該采取適當(dāng)方式確認(rèn)不侵犯受試者隱私，倫理委員會應(yīng)該審查認(rèn)可，必要時要求研究者對研究設(shè)計進(jìn)行修改，以使研究在不侵犯受試者隱私的情況下展開。有些研究需要用到受試者的病歷，只要研究者能夠?qū)@些信息保密，允許出于合法研究目使用這些信息，但倫理審查必須意識到，違反保密規(guī)定會對個別人群造成心理危害或社會危害，如泄露HIV病史、家族遺傳病史。
4.福利或經(jīng)濟危害：某些侵犯隱私和違反保密規(guī)定的情況會導(dǎo)致受試者在其工作單位或社區(qū)生活中處境尷尬，甚至失業(yè)，如關(guān)于酗酒、藥物濫用、精神病、不潔性行為等方面的信息屬于特別敏感的信息。在這些情況下，保密措施一定要確保。一個人曾參加過艾滋病相關(guān)藥物試驗，或曾住院接受過精神病治療的事實，可能會對其現(xiàn)在或?qū)淼木蜆I(yè)、購買商業(yè)保險、參加社會活動甚至婚姻造成不利的影響。當(dāng)研究人員為開展后續(xù)研究而需要聯(lián)系這些人時，倫理委員會對于研究計劃應(yīng)非常謹(jǐn)慎審查。參與研究某些情況可能會導(dǎo)致受試者付出高昂代價，在知情同意書里應(yīng)該詳盡告知受試者參與研究預(yù)期將會遭受到的各種損失風(fēng)險。
三、最小風(fēng)險與高于最小風(fēng)險
1.不大于最小風(fēng)險。不大于最小風(fēng)險一般認(rèn)為是研究中能預(yù)見的風(fēng)險或不適發(fā)生的可能性和程度不高于受試者在日常生活、常規(guī)體檢或心理學(xué)檢查檢驗中的風(fēng)險或不適。對于兒童而言，最小風(fēng)險為：一個正常健康兒童日常生活可能遇到的風(fēng)險；或是一個正常健康的、居住在安全環(huán)境中的兒童，其日常生活或常規(guī)生理心理檢查過程中遇到的風(fēng)險。對于囚犯而言，最小風(fēng)險意味著，生理和心理風(fēng)險發(fā)生的可能性和程度與其監(jiān)獄日常生活無異，或等同于健康人在常規(guī)醫(yī)療、心理檢查中遇到的風(fēng)險。
2. 高于最小風(fēng)險。風(fēng)險類別一經(jīng)界定，倫理委員會就必須對研究中的風(fēng)險是否將出現(xiàn)高于最小風(fēng)險進(jìn)行評估判斷。倫理委員會快審項目風(fēng)險一般不高于最小風(fēng)險。
當(dāng)研究存在高于最小風(fēng)險時，必須將治療的有效性以及一旦出現(xiàn)與研究相關(guān)的損害時涉及的賠償問題，包括治療費用承擔(dān)、可獲得的其他經(jīng)濟賠償?shù)认驖撛诘氖茉囌哌M(jìn)行告知。雖然臨床試驗機構(gòu)不必為在研究中受到損害的受試者提供醫(yī)療或護理以及承擔(dān)相關(guān)費用，但研究者在知情同意書中將受試者出現(xiàn)研究相關(guān)損害時通過提供住院和必要的醫(yī)療護理，降低研究相關(guān)損害的程度和范圍予以承諾。臨床試驗的責(zé)任保險，將誤工費以及住院醫(yī)療費等費用都納入保險范圍之內(nèi)。
四、最小風(fēng)險與弱勢群體。
開展的研究涉及兒童及未成年人、精神疾病患者、智障人士等無民事行為能力和限制民事行為能力者，胎兒、孕婦，囚犯，受教育程度極低受試者，研究風(fēng)險將嚴(yán)格限制在最低水平。開展的高于最低風(fēng)險的研究而言，倫理委員會應(yīng)限制直接受益。對于此類受試者，應(yīng)以健康受試者在日常生活或常規(guī)性的醫(yī)療和心理檢查中通常會遇到的風(fēng)險來界定最低風(fēng)險。此外，倫理審查應(yīng)關(guān)注擬受試人群是否會因其一般狀況或精神、身體殘疾而對研究中出現(xiàn)的風(fēng)險表現(xiàn)得更為敏感或脆弱，如果存在這樣情形，這些研究手段對于這些受試者就會構(gòu)成高于最低程度的風(fēng)險。
特殊疾病患者弱勢群體最小風(fēng)險與常人不同。對于普通受試者而言，采集血樣或拔牙會為血友病患者帶來巨大的風(fēng)險；當(dāng)空氣受到污染或充斥著過敏原時，戶外運動就會使哮喘患者面臨危險；飲食習(xí)慣的適度改變可能會危及到糖尿病患者；而在出現(xiàn)輕微不適時通常服用的非處方藥也可能會為孕婦帶來高于最低程度的風(fēng)險。倫理審查應(yīng)該關(guān)注特殊疾病受試者的研究方案是否發(fā)生可能面臨高于最低程度風(fēng)險情況。
五、受試者風(fēng)險最小化系統(tǒng)保障
臨床試驗或者臨床研究中，受試者難以避免的風(fēng)險，應(yīng)該采取降低風(fēng)險程度的措施。在研究活動中，可以納入預(yù)防措施、保障和備選方案，以降低損害發(fā)生的可能性，或減輕其嚴(yán)重程度或持續(xù)時間。倫理審查關(guān)鍵盡可能地將風(fēng)險降到最小。
1.研究方案評估：在對任何試驗方案進(jìn)行審查時，倫理委員會應(yīng)獲得與研究有關(guān)的完整信息，包括研究背景、科學(xué)原理、試驗設(shè)計、統(tǒng)計依據(jù)等。倫理委員會應(yīng)分析包括研究預(yù)期的有利結(jié)果和不良后果，以及與安慰劑未接受任何治療有關(guān)的后果等。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮到潛在的不良后果是否可以被充分地檢測、預(yù)防或治療。而且，對于任何潛在疾病可能出現(xiàn)的風(fēng)險和并發(fā)癥，也必須進(jìn)行評估。
2.利益沖突預(yù)防：倫理委員會應(yīng)確認(rèn)，研究者是否勝任所開展的研究領(lǐng)域內(nèi)的研究活動，是否存在可能會使其與受試者之間存在利益沖突情形，是否存在招募誘惑等，如研究者又是主診醫(yī)師，或者受試者是研究者的研究生等。研究者在沒有直接受益的情況下，將會終止毫無意義或不良反應(yīng)較大的臨床試驗（研究）活動，但利益沖突情況下，研究者判定可能欠缺理性，受試者風(fēng)險必然升高。因此，倫理委員會在給予批準(zhǔn)之前，必須對所有潛在的利益沖突進(jìn)行識別、解決。
3.設(shè)計方案合理性：合理臨床研究（臨床試驗）能夠使受試者直接受益或者獲得對某些疾病有益認(rèn)識使社會受益，自然受試者風(fēng)險有其合理性。但是設(shè)計方案不合理，受試者無法直接受益或者無法使社會直接受益，受試者無謂承擔(dān)風(fēng)險，自然加重受試者風(fēng)險程度。即使良好的研究設(shè)計方案，過多地增加受試者風(fēng)險的部分也應(yīng)當(dāng)修改。
從統(tǒng)計學(xué)角度，當(dāng)樣本數(shù)目太小，難以產(chǎn)生有效結(jié)論時，或方案設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)時，受試者將暴露于無謂風(fēng)險之中。雖然良好的研究設(shè)計本身并不會減少或消除受試者的風(fēng)險，不良的或錯誤的研究設(shè)計則意味著風(fēng)險難以與受益達(dá)到合理匹配。評估研究設(shè)計統(tǒng)計學(xué)專家起到關(guān)鍵作用。
4. 研究設(shè)計合理的保障措施：風(fēng)險最小化的一項基本方法是在研究方案中納入足夠多的保障措施。例如，?？漆t(yī)護人員在場、必要監(jiān)測、對數(shù)據(jù)編碼以保護其機密性等。某些或某類受試者（如，孕婦、糖尿病或高血壓患者）對一種藥物或研究方法脆弱時，會面臨更大的風(fēng)險，因此，合理招募排除標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。在某些類型的臨床試驗中，隨著數(shù)據(jù)不斷增加，潛在風(fēng)險逐漸暴露，需要針對數(shù)據(jù)監(jiān)測制定特別規(guī)定，以確保受試者的安全性，同時確保試驗組、對比組均不會因為療效差長期維持而無法獲得有效治療。數(shù)據(jù)監(jiān)測也可確保在獲得可靠結(jié)果后能夠及時終止試驗。在大規(guī)模的藥物試驗中，設(shè)立一個專門的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會，負(fù)責(zé)對規(guī)定時間的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查十分必要。
在試驗過程中，受試者的癥狀或病情有可能會惡化，試驗性治療的不良反應(yīng)也可能會出現(xiàn)。如果按照研究設(shè)計，研究者不知道個別受試者將接受哪一項治療，那么，就應(yīng)當(dāng)緊急破盲，以便使受試者能夠得到及時合理的治療。某些突發(fā)疾病需要急救，參與單盲或雙盲研究的受試者需要向不了解研究情況的急救醫(yī)生提供治療或研究情況。在這種情況下，為受試者提供一張卡片或一個標(biāo)示牌，并在其上標(biāo)明哪些人可以提供必要的信息是一個可選的預(yù)防措施。
六、受試者風(fēng)險等級劃分
實際潛在的健康生理風(fēng)險和潛在的社會心理傷害風(fēng)險都屬于《赫爾辛基宣言》強調(diào)的患者和受試者健康范疇。而《赫爾辛基宣言》2013年首次強調(diào)的受試者福利和法律權(quán)利，也是評價風(fēng)險關(guān)鍵指標(biāo)。
受試者風(fēng)險等級劃分包括風(fēng)險發(fā)生概率劃分和風(fēng)險嚴(yán)重程度劃分，但風(fēng)險嚴(yán)重程度與賠償、治療、不良事件報告等密切相關(guān)，因此從風(fēng)險嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險等級劃分具有現(xiàn)實意義。等級大致可以劃分為不大于最小風(fēng)險、低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險4個等級。
潛在的健康生理風(fēng)險嚴(yán)重程度評價標(biāo)準(zhǔn)可以參照醫(yī)療事故等級標(biāo)準(zhǔn)或者司法鑒定標(biāo)準(zhǔn)中傷殘等級標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)成傷殘或者死亡的是高風(fēng)險；對身體造成明顯傷害損害事實，如暫時的、可逆的或中度的不適感（持續(xù)超過24小時）、功能障礙、身體傷害或疼痛等，但是不構(gòu)成傷殘的為中等風(fēng)險。介于中等風(fēng)險和不大于最小風(fēng)險之間為低風(fēng)險。
潛在的社會心理傷害嚴(yán)重程度評價標(biāo)準(zhǔn)可以參照司法鑒定標(biāo)準(zhǔn)中傷殘等級標(biāo)準(zhǔn)，包括精神損害的一些參考指標(biāo)。研究期間出現(xiàn)明顯的痛苦，或其他造成傷害的負(fù)面影響，或是負(fù)面影響持續(xù)超過數(shù)日或長期存在為高風(fēng)險，例如抑郁癥狀、沖動性行為以及人際關(guān)系的重大改變或社會名譽的重大影響等。主觀的不悅感，短時間的行為反應(yīng)如持續(xù)24小時等為中度風(fēng)險，例如：感到悲傷、害怕、心事重重或緊張；睡眠的輕度改變，人際關(guān)系的輕微改變?yōu)橹械蕊L(fēng)險。介于中等風(fēng)險和不大于最小風(fēng)險之間為低風(fēng)險。
潛在的受試者法律權(quán)利風(fēng)險包括賠償風(fēng)險和隱私保護風(fēng)險、知情同意風(fēng)險等。賠償能力通過申辦者責(zé)任保險或者申辦者經(jīng)濟能力予以事前預(yù)防評估。知情同意通過審查完善知情同意書、加強不良反應(yīng)告知等預(yù)防。隱私泄露可以造成社會名譽遭受嚴(yán)重的或長期的損害，也可能導(dǎo)致健康/生理、精神心理遭受嚴(yán)重的或長期的損害，或長期喪失了保險等都屬于高風(fēng)險。而短期或暫時如持續(xù)24小時或幾天的損害屬于中等風(fēng)險。
受試者的福利主要在經(jīng)濟方面，經(jīng)濟損失包括收入減少或支出增加。雖然沒有健康生理、心理明顯損害，但是短時間誤工減少經(jīng)濟收入，屬于中等風(fēng)險。長時間誤工、或者不能購買商業(yè)保險等都屬于高風(fēng)險。
綜上所述，受試者風(fēng)險等級評估，是臨床科學(xué)研究和藥物（器械）臨床試驗面對關(guān)鍵問題，是倫理審查的核心，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要重點研究的領(lǐng)域。對受試者風(fēng)險等級深入研究，對于建立研究型醫(yī)院具有重要意義。
本文發(fā)表《中國研究型醫(yī)院》2015年2期
