德國(guó) Technischen Universit?t Dresden 大學(xué)的 R?llig 博士等認(rèn)為， 初次診斷高白細(xì)胞血癥需視為血液科急癥，需迅速處理以預(yù)防患者早期死亡。本文對(duì)急性髓系白血病（AML）的高白細(xì)胞血癥的治療進(jìn)行了介紹，文章近期發(fā)表于 BLOOD。
高白細(xì)胞血癥，一種由白細(xì)胞增值所致的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于 100?000/μL）。高白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其并發(fā)癥如白細(xì)胞瘀滯、腫瘤溶解綜合征和彌散性血管內(nèi)凝血均可威脅患者生命，需要治療干預(yù)。急性白血病患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高于慢性白血病，其中白細(xì)胞瘀滯在急性髓系白血病中更常發(fā)生。
盡管 AML 患者高白細(xì)胞血癥發(fā)病率較低，但這些患者預(yù)后極差，原因是：由高白細(xì)胞血癥的并發(fā)癥導(dǎo)致的早期死亡率較高；遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)高。
病理生理學(xué)改變
未經(jīng)治療的 AML 患者中，5%-20% 存在高白細(xì)胞血癥。除 AML 患者外，高白細(xì)胞血癥的患者還需鑒別潛在疾病如急性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病和慢性髓系白血病，尤其在加速期或急變期。盡管高白細(xì)胞血癥的白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常定義為 100000/μL，然白細(xì)胞水平低于此閾值仍能導(dǎo)致高白細(xì)胞血癥相關(guān)并發(fā)癥（圖 1）。
已有回顧性分析揭示了急性單核細(xì)胞性白血病的亞型（FAB 分型 M4/5；圖 2）、混合系白血病染色體 11q23 的重排和 FLT3-ITD 變異之間的聯(lián)系，然而僅部分高白細(xì)胞血癥患者具有這些特征。
兩種主要病理因素促進(jìn)了高白細(xì)胞血癥的發(fā)生：首先是細(xì)胞的迅速增值導(dǎo)致了白血病細(xì)胞負(fù)荷加重；其次，造血細(xì)胞粘附功能的紊亂使其對(duì)骨髓的親和力下降，更易進(jìn)入外周血。
高白細(xì)胞血癥可導(dǎo)致三種主要并發(fā)癥：DIC、TLS 和白細(xì)胞瘀滯。DIC 與細(xì)胞迅速更新導(dǎo)致的高水平的組織因子的釋放有關(guān)，腫瘤溶解綜合征的發(fā)生則是自發(fā)性或治療誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡的結(jié)果。白細(xì)胞瘀滯以微循環(huán)粘滯度增加導(dǎo)致的機(jī)械性血流紊亂為基礎(chǔ)。
病例介紹
病例 1
42 歲女性，因全身乏力、牙痛于家庭醫(yī)生處就診。實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 80000/μL，血紅蛋白 6.4 mg/dL，血小板計(jì)數(shù) 21000/μL。家庭醫(yī)生建議立即轉(zhuǎn)診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)示骨髓原始細(xì)胞 56%。彼時(shí)患者臨床狀況穩(wěn)定，C 反應(yīng)蛋白略升高，予 4 g 羥基脲，計(jì)劃于次日早晨轉(zhuǎn)診。
夜間患者出現(xiàn)呼吸困難，入院診斷為AML M4eo 伴 inv（16）。于患者白細(xì)胞計(jì)數(shù) 70000/μL 時(shí)，開(kāi)始阿糖胞苷加柔紅霉素（7+3）誘導(dǎo)治療?；颊叽嬖谶M(jìn)行性呼吸困難及凝血狀態(tài)紊亂，未立即行白細(xì)胞去除術(shù)。次日，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至 19000/μL，但患者出現(xiàn)呼吸衰竭，需機(jī)械通氣。 CT 掃描結(jié)果高度提示肺部白細(xì)胞瘀滯（A），頭顱 CT 示多發(fā)性灶性幕上出血（B）。
圖 1.（A）肺上野對(duì)比增強(qiáng) CT 圖像（肺窗）：實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)合并彌漫性毛玻璃樣斑片，提示白細(xì)胞瘀滯及原始粒細(xì)胞浸潤(rùn)；雙側(cè)胸膜腔積液；可見(jiàn)氣管內(nèi)導(dǎo)管、右頭臂靜脈內(nèi)中心靜脈導(dǎo)管及食管內(nèi)鼻胃管。（B）頭顱水平 CT 掃描：雙側(cè)大腦半球多發(fā)性高密度影，提示出血性病灶；灰白質(zhì)差異消失、側(cè)腦室縮小和腦溝消失等征象，提示腦水腫。
隨后幾天，患者呼吸指數(shù)改善，可拔出氣管插管。早期骨髓反應(yīng)評(píng)估良好，示無(wú)白血病細(xì)胞性低增生性骨髓，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后，診斷為完全緩解。患者目前已完成鞏固化療，處于持續(xù)的完全緩解狀態(tài)。
該病例有 3 點(diǎn)值得注意：
1）盡管白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 100000/μL ，但是白細(xì)胞瘀滯發(fā)展迅速，可能與原始細(xì)胞的單核細(xì)胞性質(zhì)有關(guān)；
2）單用阿糖胞苷導(dǎo)致了白細(xì)胞的急劇減少；
3）成功治療了白細(xì)胞瘀滯，患者由機(jī)械通氣轉(zhuǎn)向康復(fù)。
病例 2
68 歲男性，乏力、骨痛及盜汗數(shù)周于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。因高白細(xì)胞血癥（170 000/μL）、貧血及血小板減少收治入院。診斷為AML M4 后，開(kāi)始羥基脲加阿糖胞苷治療，并轉(zhuǎn)診入院：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 70000/μL 伴語(yǔ)言障礙，MRI 掃描示腦膜病變，但腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，感染指標(biāo)陰性。
為防止腦脊液出現(xiàn)原始細(xì)胞，推遲腰穿至外周原始細(xì)胞清除。繼續(xù)阿糖胞苷誘導(dǎo)治療 3 天，白細(xì)胞計(jì)數(shù)在使用阿糖胞苷后迅速下降，患者語(yǔ)言功能逐漸恢復(fù)，入院后 7 天 MRI 示多發(fā)出血灶，大腦半球最為明顯，無(wú)髓外或腦膜病灶征象（A）。病情發(fā)展過(guò)程中，患者出現(xiàn)大腸桿菌敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），早期反應(yīng)評(píng)估示骨髓持續(xù)存在 AML。
圖 2. （A）頭顱 MRI T2 加權(quán)相：多發(fā)性腦出血及顯著的病灶周圍水腫。（B）患者高白細(xì)胞血癥復(fù)發(fā)時(shí)外周血標(biāo)本：細(xì)胞沉降示明顯的血沉棕黃層，含大量白血病細(xì)胞（左管）；右管為同年齡健康男性血標(biāo)本。（C）高白細(xì)胞血癥復(fù)發(fā)時(shí)的外周血涂片示大量髓系原始細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，有含異常染色體的單或多細(xì)胞核。
敗血癥康復(fù)后，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1 周內(nèi)迅速?gòu)?fù)發(fā)至 150000/μL，中等劑量的阿糖胞苷加米托蒽醌作解救治療?；颊哂诘蛣┝堪紫布胺_(dá)拉濱調(diào)整治療后后接受異基因造血干細(xì)胞移植，供者嵌合穩(wěn)定。
此病例高度懷疑為白細(xì)胞瘀滯的腦部表現(xiàn)，或合并原始細(xì)胞髓外浸潤(rùn)。高劑量的阿糖胞苷解救治療可能對(duì)主要的復(fù)發(fā)性疾病有效，而此高危疾病的持續(xù)應(yīng)答由異基因造血干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)。
并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)及治療選擇
患有高白細(xì)胞血癥的 AML 患者早期死亡率較高，主要死因?yàn)槌鲅?、血栓栓塞事件以及神?jīng)系統(tǒng)和肺部并發(fā)癥。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，顯著縮短的總生存期表明高白細(xì)胞血癥是一種不良的預(yù)后因素。因其過(guò)高的早期死亡率，AML 患者的高白細(xì)胞血作為一種醫(yī)學(xué)急癥需立即啟動(dòng)治療。
1. 彌散性血管內(nèi)凝血
彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是一種微血栓形成介導(dǎo)的凝血障礙，血栓形成引起凝血因子和血小板的消耗，導(dǎo)致正常凝血功能破壞和出血傾向。急性 DIC 以血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原減少、D-二聚體升高、凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)為特點(diǎn)，發(fā)生于 30%-40% 的 HL-AμL 患者。
對(duì)這些患者，凝血功能障礙、高白細(xì)胞血癥以及合并的內(nèi)皮細(xì)胞損害均將其置于嚴(yán)重甚至致命的出血風(fēng)險(xiǎn)中，故血小板輸注和恢復(fù)正常凝血功能的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如新鮮冰凍血漿或纖維蛋白原替代應(yīng)立即啟動(dòng)。對(duì)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，不進(jìn)行抗凝治療的患者，血小板計(jì)數(shù)上線保持 20000 - 30000/μL；使用肝素抗凝治療的患者則為 50 000/μL。
對(duì)急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）的亞群，應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）誘導(dǎo)分化是 DIC 的常規(guī)和最重要治療，且應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于所有可疑病例。
2. 腫瘤溶解綜合征
腫瘤溶解綜合征（TLS）多見(jiàn)于淋巴系惡性腫瘤和急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）, 但在 AML 患者中也可發(fā)生。在存在白細(xì)胞瘀滯的患者中，TLS 的發(fā)生率達(dá) 10%。并無(wú)證據(jù)表明較標(biāo)準(zhǔn)劑量的加強(qiáng)誘導(dǎo)，低劑量細(xì)胞抑制劑加緩慢、漸進(jìn)的白細(xì)胞去除治療能降低腫瘤溶解的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)有根治性治療指征的患者，應(yīng)立即開(kāi)始加強(qiáng)化療。
治療第一天的密切監(jiān)測(cè)可顯示以血清鉀、磷和尿酸水平升高及潛在地鈣水平下降為特征的腫瘤溶解。高尿酸血癥可導(dǎo)致急性腎損傷甚至腎衰竭，應(yīng)據(jù)尿酸水平使用別嘌呤醇或尿酸氧化酶治療。
已確診的腫瘤溶解綜合征治療方法類似，另需積極水化和利尿，加用別嘌呤醇和尿酸氧化酶治療高尿酸血癥；此外還需糾正電解質(zhì)平衡。盡管別嘌呤醇治療高尿酸血癥花費(fèi)較少，但僅能阻止尿酸合成。存在顯著高尿酸血癥和腫瘤溶解綜合征的患者，尿酸氧化酶僅單藥、低劑量使用即可通過(guò)酶促降解顯著降低尿酸水平。
3. 白細(xì)胞瘀滯
白細(xì)胞瘀滯是指由高白細(xì)胞血癥引起的臨床癥狀和并發(fā)癥。病理學(xué)上，白細(xì)胞瘀滯可明確診斷，但其臨床診斷卻不盡然。
白細(xì)胞瘀滯通常在患者表現(xiàn)為急性白血病、高白細(xì)胞血癥和呼吸或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)作經(jīng)驗(yàn)性診斷，然而其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)很難與急性白血病常見(jiàn)的感染或出血等并發(fā)癥鑒別。腦部 CT 或 MRI 可顯示顱內(nèi)出血，胸片或胸部 CT ?？墒倦p側(cè)肺間質(zhì)或肺泡浸潤(rùn)。白細(xì)胞瘀滯的典型臨床表現(xiàn)見(jiàn)表 1。除白細(xì)胞瘀滯和浸潤(rùn)導(dǎo)致的組織損傷外，出血和血栓栓塞性事件是其常見(jiàn)并發(fā)癥。
表 1. 白細(xì)胞瘀滯癥狀
器官 癥狀 |
肺 呼吸困難、低氧血癥、彌漫性肺泡出血、呼吸衰竭 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 神志不清、嗜睡、頭昏、頭痛、譫妄、昏迷、局灶性神經(jīng)功能缺損 眼 視力下降、視網(wǎng)膜出血 耳 耳鳴 心臟 心肌缺血/梗死 血管系統(tǒng) 肢體缺血、腎靜脈血栓形成、陰莖異常勃起 |
圖 3. AML 患者尸檢軟腦膜樣本（白細(xì)胞瘀滯的組織病理學(xué)表現(xiàn)）（A）軟腦膜微動(dòng)脈周圍大量未成熟白細(xì)胞浸潤(rùn)，或可致血流速度減慢及血栓形成。（B）血管外間隙大量原始粒細(xì)胞和紅細(xì)胞，浸潤(rùn)軟腦膜組織。
腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)
羥基脲常在實(shí)施合適的誘導(dǎo)緩解治療之前使用，以降低腫瘤負(fù)擔(dān)、減少腫瘤溶解的風(fēng)險(xiǎn)。然而并無(wú)數(shù)據(jù)表明，此方法優(yōu)于立即誘導(dǎo)治療且低劑量的腫瘤減滅術(shù)能防止腫瘤溶解的發(fā)生。對(duì)所有符合強(qiáng)化治療條件的患者，高白細(xì)胞血癥一經(jīng)診斷，應(yīng)立即開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)或高劑量的阿糖胞苷加安血定制劑或米托蒽醌治療。這適用于所有患 AML、有或無(wú)白細(xì)胞瘀滯征象的高白細(xì)胞血癥患者。
對(duì)高白細(xì)胞血癥不明確的病例，羥基脲可作為過(guò)渡策略短期使用。如白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降而呼吸衰竭發(fā)展，應(yīng)考慮肺炎或阿糖胞苷誘導(dǎo)性肺損傷并予以相應(yīng)治療。急性早幼粒細(xì)胞性白血病或疑診患者應(yīng)立即使用全反式維甲酸治療。確診急性早幼粒細(xì)胞性白血病后，應(yīng)加用柔紅霉素或三氧化二砷。
白細(xì)胞去除術(shù)
高白細(xì)胞血癥患者的白細(xì)胞去除術(shù)通過(guò)機(jī)械性分離迅速去除多余的白細(xì)胞，在眾多血液學(xué)治療中心已常規(guī)使用。如無(wú)血漿分離置換設(shè)備，也可采取放血療法同時(shí)加血漿或血液替代治療。現(xiàn)代的血漿分離置換設(shè)備通過(guò)離心分離將白細(xì)胞及其前體細(xì)胞從患者的血液中分開(kāi), 一次白細(xì)胞去除術(shù)可將白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 10%-70%，其有效性已由數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。
然而，白細(xì)胞去除術(shù)在高白細(xì)胞血癥患者中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。首先，白血病的腫瘤負(fù)擔(dān)大多在骨髓，這些細(xì)胞在一次成功的白細(xì)胞去除術(shù)后立刻迅速被調(diào)動(dòng)至外周血。其次且更重要的原因是，臨床試驗(yàn)并未一致顯示其早期臨床效應(yīng)是有益的。至于早期并發(fā)癥及早期死亡的預(yù)防，幾個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果迥異。
此外，白細(xì)胞去除術(shù)的應(yīng)用可導(dǎo)致低鈣血癥，抗凝血?jiǎng)┑氖褂眉铀倭讼惹按嬖诘难“宀蛔?，中心靜脈通道的潛在需要均可能使患者在病情不穩(wěn)的情況下風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，有效減少白細(xì)胞以及標(biāo)準(zhǔn)的、耐受良好的之治療過(guò)程被提出。值得指出的是，白細(xì)胞去除術(shù)所需的基礎(chǔ)設(shè)施及花費(fèi)需作考慮。
總之，白細(xì)胞去除術(shù)對(duì)有明顯白細(xì)胞瘀滯綜合征的患者可能有益。對(duì)存在高白細(xì)胞血癥的患者，基于對(duì)白細(xì)胞瘀滯可能性的等級(jí)評(píng)分，有明顯癥狀的患者白細(xì)胞瘀滯相關(guān)的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。為防止額外風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估禁忌癥如心血管合并癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及凝血障礙。
有明顯高白細(xì)胞血癥相關(guān)的白細(xì)胞瘀滯的患者，如無(wú)禁忌癥，應(yīng)每日進(jìn)行白細(xì)胞去除術(shù)治療。需處理的血容量為患者血容量的 2-4 倍，過(guò)程中需控制血鈣降低引起的癥狀、監(jiān)測(cè)血氧飽和度、血壓及心率。紅細(xì)胞輸注僅在不可避免的情況下于白細(xì)胞去除術(shù)的最后階段進(jìn)行，以避免血液粘度進(jìn)一步增加。白細(xì)胞去除術(shù)可每日進(jìn)行，直至白細(xì)胞瘀滯癥狀消失或白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 100×109/μL。
未來(lái)，與原始粒細(xì)胞-內(nèi)皮反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子及粘附分子的靶向治療方面的研究值得探索。
總結(jié)：如何治療 AML 患者的高白細(xì)胞血癥
首先評(píng)估患者是否適合強(qiáng)化治療，適合強(qiáng)化治療的患者開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療合并標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷加柔紅霉素（7+3）。與此同時(shí)，進(jìn)行靜脈水化以保證足夠的尿量，應(yīng)用別嘌呤醇或尿酸氧化酶以降低血尿酸水平，并每日兩次觀察 DIC 或腫瘤溶解征象直至白細(xì)胞降至正常水平。
疑診急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APL）的患者，應(yīng)立即接受全反式維甲酸治療，在細(xì)胞學(xué)或基因?qū)W確診 APL 后加用柔紅霉素。除柔紅霉素外，應(yīng)用羥基脲進(jìn)一步降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)直至正常水平。DIC 及 TLS 的治療如前所述。如有必要，可緩慢行紅細(xì)胞輸注直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常。
無(wú)白細(xì)胞瘀滯癥狀的患者，不進(jìn)行白細(xì)胞去除術(shù)?；颊吲R床上高度存在白細(xì)胞瘀滯可能時(shí)，核查是否有禁忌癥，無(wú)禁忌癥者安排行白細(xì)胞去除，目標(biāo)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)值低于 100000/μL 或臨床癥狀消失。存在立即強(qiáng)化誘導(dǎo)治療禁忌癥如嚴(yán)重代謝紊亂或腎功能不全者，使用羥基脲行腫瘤細(xì)胞減滅。
一旦達(dá)到完全緩解，根據(jù)供體是否可得及細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)決定鞏固治療。如標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療未達(dá)完全緩解，采取以高劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的挽救療法。
圖 4. AML 患者高白細(xì)胞血癥的治療流程
