前言
精神分裂癥(Schizophrenia)是一類以基本個性改變、思維、情感、行為分裂、精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的常見精神疾患，是所有精神疾病中最嚴重、危害最大的一種。其在世界范圍內(nèi)患病率達1-2%，且呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，精神分裂癥的病因尚未完全闡明，疾病的主要癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙。陽性癥狀主要表現(xiàn)為多疑、幻覺、思維紊亂、行為怪誕等；陰性癥狀主要表現(xiàn)為情感淡漠、社交障礙、主動性缺乏、貧語等； 認知障礙表現(xiàn)為廣泛的多層面的認知功能喪失，如執(zhí)行能力、注意力、學習、記憶等。
現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物大致可分為兩大類：一類為典型抗精神病藥(typical antipsychotics)，又稱為第一代抗精神病藥；另一類為非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)，普遍具有多巴胺D2/5-HT2A受體拮抗作用，又稱為第二代抗精神病藥。本文將就上市及在研精神分裂癥代表藥物進行總結(jié)分析。
典型抗精神病藥物
典型抗精神病藥物以氯丙嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)為代表。該類藥物大多是特異性D2受體拮抗劑，對D2受體具有強親和力。
典型抗精神病藥物對精神分裂癥陽性癥狀有顯著療效，對陰性癥狀及認知功能幾無改善作用，且易引起嚴重的椎體外系副作用(EPS)和高催乳素癥，它們中的大部分現(xiàn)已退出市場。
非典型抗精神病藥物
大多數(shù)非典型抗精神病藥物具有多靶點的藥理學特征：對D2受體具有拮抗或部分激動功能，同時阻斷5-HT2A受體，部分藥物還對5-HT受體多種亞型、H1受體、膽堿能受體有較高的親和力。該類藥物選擇性作用于中腦-邊緣DA系統(tǒng)，較少結(jié)合于黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)，因而降低了EPS和遲發(fā)性運動障礙(TD) 的發(fā)生率。
氯氮平
氯氮平(Clozapine)是第一個非典型抗精神病藥物，1972年首次上市，其對D1、D4及5-HT2A受體的作用較強，對D2作用較弱。EPS和TD較輕，不引起高催乳素癥。在治療過程中易產(chǎn)生體位性低血壓，心動過速和體重增加等副作用。
奧氮平
奧氮平(Olanzapine)為氯氮平結(jié)構(gòu)類似物，1996年由禮來公司開發(fā)上市，其對5-HT2A、5-HT2C、D2、D4、M1、H1受體均具有親和力。奧氮平能顯著改善陰性癥狀，不產(chǎn)生僵住癥。副作用有嗜睡和體重增加。
利培酮
利培酮(Risperidone)是苯并異惡唑類衍生物，1993年由強生公司開發(fā)上市。其對D2、D3、D4、5-HT2A受體親和力較強，對α1和H1受體也有較低親和力。利培酮對難治性精神分裂癥具有中等程度的療效，與傳統(tǒng)抗精神病藥療效相似，但弱于氯氮平的療效。利培酮不僅可以改善精神分裂癥的陽性癥狀，而且對陰性癥狀和認知功能障礙有一定的療效。但是在治療過程中會導(dǎo)致高催乳素癥和體重增加等副作用。
齊拉西酮
齊拉西酮(Ziprasidone)為利培酮結(jié)構(gòu)類似物，1987年由輝瑞公司發(fā)現(xiàn)并進行后續(xù)開發(fā)，1998年首次在瑞士獲準上市，2001年FDA批準其上市。齊拉西酮對5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、D2和D3受體有高度親和力。該藥的獨特之處在于其可使體重增加減少，并可降低升高的血糖。該藥延長QTC間期的作用強于其他非典型抗精神病藥，因而有可能引起心律失常，用藥時應(yīng)進行心電圖監(jiān)測。在治療中易產(chǎn)生嗜睡、體位性低血壓等副作用。
奎硫平
奎硫平(Quetiapine)于1997年經(jīng)FDA批準首次在美國上市，該藥對5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力，對D2和α2受體有中度親和力。喹硫平對陽性和陰性癥狀均有效，在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS。在治療過程中能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、低位性低血壓和糖尿病等副作用。
阿立哌唑
阿立哌唑(Aripiprazole)是由大冢制藥(Otsuka)開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，2002年FDA批準其上市。阿立哌唑?qū)?-HT1A、5-HT2A、D2和D3受體均有高度親和力，為D2、D3和5-HT1A受體部分激動劑，5-HT2A受體拮抗劑。臨床試驗研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效，長期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或其它非典型抗精神病藥物都小，主要副作用為失眠、頭痛、低血壓。
帕潘立酮
帕潘立酮(Paliperidone)為利培酮的代謝產(chǎn)物，即9-羥基利培酮，與利培酮同為強生開發(fā)，于2006年在美國上市。體外活性與利培酮相仿，對D2、D3、5-HT2A受體親和力較強，對α1和H1受體也有親和力。
布南色林
布南色林(Blonanserin)是由日本住友制藥開發(fā)的D2、5-HT2A受體拮抗劑，于2008年在日本獲批上市。布南色林可有效改善精神分裂癥陽性、陰性及認知癥狀，同時安全性和耐受性較好。
阿塞那平
阿塞那平(Asenapine)是由Schering Plough(現(xiàn)在為Merck&Co)開發(fā)的D2、5-HT2A受體拮抗劑類精神分裂治療藥物，其給藥方式為舌下片，能有效治療精神分裂和雙相障礙。
伊潘立酮
伊潘立酮(Iloperidone)為D2、5-HT2A受體拮抗劑，由美國Vanda公司開發(fā)(2009年FDA批準上市)。該藥不僅在有效治療精神分裂癥陽性癥狀的同時減少EPS的發(fā)生，而且能改善陰性癥狀。
魯拉西酮
魯拉西酮(Lurasidone)是日本住友公司開發(fā)的新型非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥，2010年10月由美國FDA批準上市。魯拉西酮為D2、5-HT2A、5-HT7、α2C 受體拮抗劑，5-HT1A受體激動劑，其對精神分裂陽性癥狀和陰性癥狀均有改善，主要副作用為低血壓和QT間期延長。
依匹哌唑
依匹哌唑(Brexpiprazole)是由靈北公司和大冢制藥共同開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，用于治療精神分裂癥和抑郁癥，以及阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。美國FDA于2015年7月批準該藥用于治療精神分裂癥和作為一種輔助藥物治療重度抑郁癥。
依匹哌唑是一種新型多靶點作用機制的用于精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備D2受體部分激動作用之外，還具備D3受體部分激動作用(可改善病人的認知功能)、5-HT1A部分激動作用和5-HT2A部分拮抗作用，是針對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多靶點開發(fā)的同時具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥。
卡利拉嗪
卡利拉嗪(Cariprazine)最初是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收購，后者已與Allergan合并)共同開發(fā)的精神分裂和狂躁型抑郁癥藥物。2015年9月FDA批準卡利拉嗪用于精神分裂癥的治療。該藥物為D2、D3和5-HT1A受體部分激動劑。
月桂酰阿立哌唑
月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole lauroxil)是由Alkermes公司開發(fā)的長效精神分裂癥治療藥物，為阿立哌唑的前藥，通過體內(nèi)酶水解為羥甲基前藥，再進一步水解為阿立哌唑起效。該藥每月注射一次，且可使用多種劑量，可以增加目前的治療選擇及劑量彈性。
棕櫚酸帕潘立酮
棕櫚酸帕潘立酮(Paliperidone palmitate)為強生公司開發(fā)的長效非典型精神分裂治療藥物，為帕潘立酮前體酯，經(jīng)注射進入體內(nèi)后緩慢進入體循環(huán)，再水解為活性物帕潘立酮。該藥每3個月注射一次，一年只需注射4次，用于精神分裂癥成人患者的治療。
部分臨床在研精神分裂癥治療藥物
備注：以上藥物的詳細信息可以登陸藥渡數(shù)據(jù)庫查詢。
展望
現(xiàn)階段臨床應(yīng)用最廣泛的精神分裂癥治療藥物還是作用于DA和5-HT受體的抗精神分裂藥物。按上市時間和作用機制大致可分為經(jīng)典抗精神病藥和非經(jīng)典抗精神病藥。由于精神分裂癥的發(fā)病機理并未完全闡明，現(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物療效有限，并有一定的不良反應(yīng)，因此人們?nèi)栽诓粩鄧L試開發(fā)具有療效更好、不良反應(yīng)更小的抗精神分裂癥藥物。很多新靶點抗精神分裂藥物處于臨床研究階段，對現(xiàn)有藥物很好補充。但對精神分裂癥的有效性以及可能產(chǎn)生其他的副作用還需作更進一步研究觀察。
參考資料：
(1) P Li，GL Snyder，KE Vanover. Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past，Present and Future. Curr. Top. Med. Chem. 2016，16，3385-3403；
(2) K Dimitrelis，R Shankar. Pharmacological treatment of schizophrenia – a review of progress. Prog. Neurol. Ps.2016，20，28-35；
(3) 藥渡數(shù)據(jù)；
(4) Thomson ReutersCortellis數(shù)據(jù)。
