當(dāng)我們看到多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，首先要判斷它是不是mGGNs。國內(nèi)外有很多指南或?qū)＜夜沧R，較為經(jīng)典的是Fleischner指南、NCCN指南、ACCP指南，中國也有自己的專家共識，即肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識（2018年版）。針對mGGNs的惡性風(fēng)險評估，F(xiàn)leischner指南建議以主病灶風(fēng)險評估多發(fā)結(jié)節(jié)肺癌風(fēng)險；NCCN指南建議多學(xué)科討論，評估結(jié)節(jié)肺癌風(fēng)險；ACCP指南建議，由于多發(fā)結(jié)節(jié)診斷治療困難，應(yīng)多學(xué)科討論，單獨(dú)評估每個結(jié)節(jié)。肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識（2018年版）則建議以最大結(jié)節(jié)風(fēng)險評估多發(fā)結(jié)節(jié)肺癌風(fēng)險。我們認(rèn)為，最主要的處理方法是以主病灶來評估m(xù)GGNs的惡性風(fēng)險。
操作過程中首先需要識別目標(biāo)病灶……主病灶決定治療策略，是決定預(yù)后的主要因素之一
在操作過程中，我們首先需要識別目標(biāo)病灶。Fleischner 指南認(rèn)為最可疑的結(jié)節(jié)有以下特征：
1）多個部分實(shí)性GGO，至少有一個結(jié)節(jié)＞6mm；
ACCP指南推薦要單獨(dú)評估每個結(jié)節(jié)。1.若病變直徑＞5mm但＜10mm，均為pGGN，且沒有突出病灶：推薦首次檢查后3個月再行CT隨訪；2.如無變化，其后至少3年內(nèi)每年1次CT隨訪；3.若發(fā)現(xiàn)病灶變化，應(yīng)調(diào)整隨訪周期。
主病灶決定治療策略，是決定預(yù)后的主要因素之一。上圖為一名68歲女性患者的胸部CT影像學(xué)資料，該患者體檢發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)GGN。主病灶：左肺上葉尖后段GGN實(shí)性成分多，并可見分葉征象及胸膜牽拉，左舌葉磨玻璃結(jié)節(jié)亦含有實(shí)性成分。次病灶：右肺pGGN兩個。我們在處理過程中是左肺上葉切除術(shù)，病理示左肺上葉尖后段及左舌葉均為浸潤性腺癌，分別分期為pIA期。再對次要病灶進(jìn)行隨訪觀察。
關(guān)于mGGNs惡性風(fēng)險評估——主病灶的影像評估。首先第一是CT影像。觀察CT特征，大小及形態(tài)、分葉、毛刺、空泡征、充氣支氣管征、胸膜凹陷征、血管集束征、血管擴(kuò)張、腫瘤微血管CT成像征，這些比較常規(guī)常用到的特征都要進(jìn)行仔細(xì)鑒別；其次，通過CT定量的分析，MultiPrimary、Area、SA/V、MeanDi、COPD910、AgatstonCal、FatRatio、LungIntensity、Pleuralratio。
這是影像學(xué)組的分析，這些都能夠用于主病灶的影像評估。但剛才提到的mGGNs的惡性風(fēng)險——主病灶影像評估之CT特征，是大家比較方便選用的方法。
圖中這名患者的右肺上葉腺癌，左肺上葉AAH，pGGO病理多為AAH、AIS和MIA，部分實(shí)性GGO病理多為MIA和IA。像這樣的雙肺多發(fā)磨玻璃密度高危險結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮多原發(fā)肺癌的可能。我們具體進(jìn)行分析時，主要是看：
生長速度：倍增時間為20-400天（大多數(shù)的實(shí)性結(jié)節(jié)＜100天）；磨玻璃結(jié)節(jié)和半實(shí)性結(jié)節(jié)增長速度較慢（＞200天），如果增長速度非?？焯崾臼歉腥净蜓装Y。
位置：肺結(jié)節(jié)分布在兩肺上葉惡性病變的可能性較大（亞因肺結(jié)核發(fā)病率較高導(dǎo)致其診斷的意義減低）。
邊緣：分葉狀與惡性密切相關(guān)；凹陷征一般出現(xiàn)在明顯的浸潤的腺癌中。
空洞：不規(guī)則厚壁空洞（壁厚＞15 mm ）與惡性病變相關(guān)。
大?。航Y(jié)節(jié)隨著其最大徑的增大其惡性病變的可能性也逐漸增大（＞2cm的結(jié)節(jié)為惡性的可能性較大，但＜2cm的結(jié)節(jié)也不能排除惡性病變的可能性）。
鈣化：結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化為小斑點(diǎn)，靠近邊緣時，為惡性病變的可能性大。
其他：血管集束征、支氣管充氣征。
mGGNs惡性風(fēng)險評估之臨床實(shí)踐——主病灶CT特征。圖中這名患者為44 歲的男性，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺中葉腺癌（2灶）。因其主病灶惡性征象明顯，我們采取的策略是同側(cè)次病灶同期手術(shù)切除，不同側(cè)的次病灶嚴(yán)密觀察。
若定量CT提示主病灶惡性風(fēng)險高，主病灶及同側(cè)次病灶同期手術(shù)切除……聯(lián)合CT定量技術(shù)是較為成熟的研究
關(guān)于mGGNs的惡性風(fēng)險——主病灶影像評估——定量CT。相對來說比二維的「是」和「不是」更具客觀性和很好的重復(fù)性。如果定量CT提示主病灶惡性風(fēng)險高，主病灶及同側(cè)次病灶同期手術(shù)切除。這個患者的主病灶平均密度-528.556HU，表面積1.2cm2，體積0.08ml，相關(guān)血管3根，微血管平均密度-419.237HU，表面不規(guī)則度為15.0，MASS為3.57mg，模型預(yù)測惡性風(fēng)險P=78.4%。
mGGNs處置策略之臨床實(shí)踐——聯(lián)合CT定量技術(shù)。一些比較成熟的研究，通過計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)對于結(jié)節(jié)的一些特征性的參數(shù)，我們將它以二維的分法進(jìn)行了定量分法，并且構(gòu)建了模型。模型對于惡性結(jié)節(jié)的檢出以及浸潤程度的分級有比較好的AOC的值。
PET/CT檢查提示有SUV值升高可能就要判斷為陽性結(jié)果，并不一定等到＞2.5……mGGNs的攝取很低或無攝取仍須警惕低浸潤的惡性病變
第二是PET-CT。mGGNs的惡性風(fēng)險——主病灶經(jīng)典影像評估——PET。Fleischner學(xué)會認(rèn)為對于純GGO，PET-CT的診斷價值有限；而對于部分實(shí)性GGO，PET-CT有一定價值。Fleischner學(xué)會建議對于多發(fā)GGO，如果有突出病灶是8-10 mm的部分實(shí)性GGO，則進(jìn)行PET-CT進(jìn)一步檢查，有利于更準(zhǔn)確地評估預(yù)后及優(yōu)化術(shù)前分期。pGGN的攝取很低或無攝?。籱GGN大多數(shù)呈低攝?。S著實(shí)性成分比例增加，攝取值會相應(yīng)升高）。以往多以SUV＞2.5作為判斷良惡性的閾值，也有指南認(rèn)為結(jié)節(jié)有FDG攝取即應(yīng)視為陽性結(jié)果。
這名患者是54歲女性，查體發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)。病理診斷：（左下葉）肺原位腺癌。癌灶兩處，大者大小0.5x0.5x0.3cm，小者大小0.2x0.2x0.2cm，癌組織未侵犯肺被膜。吻合釘切緣未見癌。免疫組化結(jié)果：癌細(xì)胞ALK（Ventana）（-），Ki-67（+2%），HER-1（EGFR）（+），HER-2（2+）。檢查結(jié)論：1、右肺底小結(jié)節(jié)，無異常代謝，考慮肉芽腫可能；右肺中葉條索影，考慮慢性炎癥；余肺未見異常，請結(jié)合診斷CT；縱隔及雙肺門淋巴結(jié)代謝增高，考慮反應(yīng)性改變。2、甲狀腺左葉術(shù)后改變，局部未見異常代謝，請結(jié)合臨床。3、腦部PET/CT檢查未見明顯異常代謝征象。
在術(shù)前我們看到患者的PET/CT影像幾次檢查都是陰性。對于這種相對較大的病灶，我們首先對它的惡性風(fēng)險進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)惡性風(fēng)險比較大。我們從肉眼上也能看到它具有一些空泡征，因此患者在一次手術(shù)中切掉了左側(cè)的A和C兩個病灶。
隨訪觀察中并沒有看到B病灶肉眼可見的變化，因?yàn)樗且粋€非常淡的磨玻璃結(jié)節(jié)，但我們通過CT定量的檢查發(fā)現(xiàn)該磨玻璃結(jié)節(jié)的 CT值以及表面的迂曲度還是有一些細(xì)微的變化，我們在該患者比較難以抉擇的時候建議把 B病灶也切除了。最終B病灶的病理證實(shí)，右肺下葉肺組織可見微浸潤性腺癌。
關(guān)于PET/CT對于多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的評估同單發(fā)是一樣的，我們認(rèn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)PET/CT檢查的價值有一定的高發(fā)的假陰性情況。所以對于純磨玻璃結(jié)節(jié)，如果說PET/CT檢查提示了有SUV值的升高，那么我們可能就要把它判斷為一個陽性結(jié)果，而并不是要等到它大于2.5的時候才把它判斷為陽性，因?yàn)槟ゲＡЫY(jié)節(jié)里面如果是惡性病灶，它的細(xì)胞相對惰性或者是腫瘤細(xì)胞數(shù)較少，它的SUV值不會升高得很明顯。
這是一名62歲的女性患者，右肺上葉高分化腺癌，小者為微浸潤腺癌。這是一個PET/CT檢查結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)這是PET檢查陰性的浸潤程度比較低的一個惡性病灶?；颊呔驮\時腰部疼痛，故行PET/CT檢查，僅肺內(nèi)大GGN的SUV為1.75，肺內(nèi)小GGN未見攝取，余全身未見異常攝取，考慮MPLC可能性大，遂行手術(shù)。SUV值是1.75的病灶，手術(shù)做下來就是一個微浸潤腺癌和一個高分化的腺癌，再次印證，即使SUV值沒有達(dá)到2.5，達(dá)到1.75，我們也會把它判定為陽性。因此，mGGNs的攝取很低或無攝取，仍須警惕低浸潤的惡性病變。
對于主病灶要注意觀察如結(jié)節(jié)數(shù)量、倍增時間，密度變化……
mGGNs的惡性風(fēng)險評估——結(jié)節(jié)倍增時間。根據(jù)以往的研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)的磨玻璃結(jié)節(jié)主病灶相對來說較為惰性，我們也可以從生長曲線上看到，它并不是一個勻速生長的情況，它可能在一段非常長久的時間內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)，但到了某一個時間點(diǎn)，它可能會出現(xiàn)快速增長的情況。但總體來說，混合密度的磨玻璃結(jié)節(jié)增長較為緩慢，如果是純磨玻璃結(jié)節(jié)增長會更為緩慢。這也提示我們對于磨玻璃結(jié)節(jié)的隨訪時間還要拉長，隨訪間隔時間也可以適當(dāng)拉長。
·≤1cm惡性實(shí)性結(jié)節(jié)，體積及對數(shù)增長曲線，生長曲線平緩甚至很長一段時間平直；2例先縮小再增大。
·＞1cm惡性實(shí)性結(jié)節(jié)，體積及對數(shù)增長曲線，生長曲線先平緩后陡直。
·混合密度GGN緩慢276.9±155.9d，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)較慢628.5±404.2。一段時間內(nèi)，增長的結(jié)節(jié)惡性可能性大；短時間不增長甚至內(nèi)縮?。ㄗ甜B(yǎng)血管栓塞）也不能除外惡性；短時間內(nèi)快速增長（破裂出血）也不能出外惡性。
mGGNs的惡性風(fēng)險評估——密度變化。這兩個病例提示我們要警惕常規(guī)CT掃描中直徑無變化的結(jié)節(jié)。mGGN實(shí)性密度增厚、pGGN密度增大或出現(xiàn)實(shí)性密度部分均提示GGN進(jìn)展。圖中可見，兩個病灶都是在常規(guī)CT中沒有看到結(jié)節(jié)的大小或者是肉眼可及的密度的變化，但是通過定量CT檢查，發(fā)現(xiàn)患者在隨訪的過程中，這些病灶的體積出現(xiàn)了細(xì)微的數(shù)值上的變化，同時它里面的實(shí)性成分體積也在逐漸增大。因此手術(shù)切下來的已經(jīng)是浸潤性腺癌。
這是我們自己的病例，這是一個36歲的女性患者，查體發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)GGN，右上GGN最大，含少許實(shí)性成分手術(shù)，右上肺浸潤性腺癌。術(shù)后3月復(fù)查胸部CT可見左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)密度增高，手術(shù)證實(shí)：微浸潤腺癌。對于這種情況，我們建議優(yōu)先處置主病灶，主病灶處理后，繼續(xù)對原有病灶密切觀察隨訪，觀察次要病灶的密度變化。
mGGNs的惡性風(fēng)險因素。有哪些危險因素可能會增加磨玻璃結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險呢？目前通過回顧性的研究，發(fā)現(xiàn)女性或者是不吸煙的患者，或者是有腫瘤家族史的患者，mGGNs可能會被診斷為惡性的概率反而更高。因此得出結(jié)論：
1、多發(fā)GGO更容易出現(xiàn)在女性，不吸煙及多原發(fā)肺癌患者。
mGGNs的惡性風(fēng)險因素——結(jié)節(jié)數(shù)量。通過樣本量的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)總數(shù)為1-4個時，原發(fā)性肺癌的風(fēng)險增加；結(jié)節(jié)總數(shù)為5個或更多時，患癌風(fēng)險反而降低。關(guān)于這些情況我們的臨床病例中也有體會，比如圖左的病例，有4個病灶，每個病灶都是1個相對來說比較早期的肺腺癌，結(jié)合過敏性肺炎或者是BOOP的情況，看到結(jié)節(jié)的數(shù)量非常多，都是5個以上。
磨玻璃結(jié)節(jié)在處理原則上是怎樣的？是不是要做隨訪或者隨訪間隔時間是多少？如果是一個多灶性的磨玻璃結(jié)節(jié)初次發(fā)現(xiàn)時，建議2-3個月時進(jìn)行復(fù)診；如果患者磨玻璃結(jié)節(jié)是持續(xù)存在的，接下來就是觀察或者是手術(shù)干預(yù)；如果患者磨玻璃結(jié)節(jié)是短暫性的，通過復(fù)查的過程中它縮小了甚至消失了，我們就會把它判定為良性，隨后對它的觀察隨訪可以停止。
「打地鼠原則」的實(shí)踐告訴我們，有突出病灶的多發(fā)GGO，先處理突出病灶，繼續(xù)對其他病灶觀察；如其他病灶進(jìn)展，再次處理新進(jìn)展病灶
mGGNs的自然轉(zhuǎn)歸。一、無變化：病灶的大小增加，沒有實(shí)性成分；病灶的大小增加，實(shí)性成分出現(xiàn)；病變的大小沒變，實(shí)性成分增加；病變的大小減少，實(shí)性成分出現(xiàn)。二、進(jìn)展病變的大小增加，實(shí)性成分不變；病灶的大小沒變，實(shí)性成分增加；病灶的大小和實(shí)性成分均增加。
mGGNs觀察及隨訪之臨床實(shí)踐。這幾個病例是關(guān)于觀察和隨訪的。這是一個老年女性，非常多的原發(fā)病灶，主要病灶切除以后，次要病灶是一個非常長久的穩(wěn)定的情況。因此我們在主要病灶切除以后，已經(jīng)有一部分肺組織損失時，對次要病灶還是以觀察為主。確切地看到它有增長的趨勢時，再進(jìn)行一定的難度。
這個72歲的女性患者，右肺中葉磨玻璃結(jié)節(jié)影，手術(shù)行右肺中葉切除，病理為肺腺癌，右肺上葉多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)影。主病灶切除后，如次病灶不具有高風(fēng)險或無進(jìn)展，則不急于II期手術(shù)，尤其對于不同側(cè)或預(yù)計(jì)肺組織損失較大GGN，可觀察隨訪。84天后復(fù)查，其中一個結(jié)節(jié)密度減低，其余結(jié)節(jié)消失。
「打地鼠原則」之臨床實(shí)踐。這個實(shí)踐告訴我們，有突出病灶的多發(fā)GGO，先處理突出病灶，繼續(xù)對其他病灶觀察。如其他病灶進(jìn)展，再次處理新進(jìn)展病灶。
這是個36歲的女性患者，肺部CT顯示雙肺多發(fā)磨玻璃密度結(jié)節(jié)灶，右上肺手術(shù)病理示右上肺浸潤性腺癌。左上肺陰影繼續(xù)觀察。術(shù)后3月復(fù)查胸部CT，左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)實(shí)性成分增多，再次手術(shù)，病理示：左肺上葉微浸潤腺癌。
經(jīng)氣道手術(shù)活檢利用影像介導(dǎo)及各種導(dǎo)航技術(shù)，使經(jīng)氣道檢查定位準(zhǔn)確……對于外周型磨玻璃密度影，透視引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡活檢陽性確診率高
這是mGGNs非手術(shù)活檢方法路徑圖。mGGNs非手術(shù)活檢方法有經(jīng)氣道和經(jīng)胸壁。
經(jīng)氣道的活檢利用影像介導(dǎo)及各種導(dǎo)航技術(shù)，使經(jīng)氣道檢查定位準(zhǔn)確。對于外周型磨玻璃密度影，透視引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡活檢陽性確診率高。
經(jīng)胸壁的活檢，＞1cm的病灶，經(jīng)皮穿刺有一定的診斷價值；0.5-1cm的病灶，經(jīng)皮穿刺診斷難度較大。Fleischner指南并不推薦純GGNs經(jīng)胸壁針吸活檢，除非非手術(shù)治療是首選, 因?yàn)樵\斷率較低及存在取樣不當(dāng)?shù)那闆r。
關(guān)于mGGNs非手術(shù)活檢適應(yīng)癥。Fleschner指南認(rèn)為，至少1個病灶≥6mm的多發(fā)GGNs在3-6個月隨訪持續(xù)存在的患者。中?；颊?，有惡性影像特征、實(shí)性成分增加或?qū)嵭猿煞?-10mm。低?；颊撸蟹菒盒约膊〉呐R床證據(jù)需要病理確診。MDT綜合評估，根據(jù)患者情況綜合考慮包括獲益與風(fēng)險在內(nèi)的多種因素做出決策，最好經(jīng)由多學(xué)科討論確定。
關(guān)于mGGNs非手術(shù)活檢。我們對目標(biāo)病灶的選擇，首選主病灶。對于多個高度可疑病灶的患者，可行多個病灶的活檢。要注意病灶活檢的可及性和安全性。圖中患者為79歲男性，咳嗽1月，穿刺活檢病理：右肺腺癌，左肺鱗癌。
關(guān)于mGGNs非手術(shù)活檢病理結(jié)果判讀。CT引導(dǎo)下經(jīng)胸壁針吸活檢對混合磨玻璃結(jié)節(jié)診斷為惡性腫瘤的靈敏度為71%，純磨玻璃（＞90%）結(jié)節(jié)的靈敏度為50%。GGN非手術(shù)活檢病理結(jié)果假陰性率高，尤其CT引導(dǎo)下經(jīng)胸壁針吸活檢，對pGGN的靈敏度僅為50%；影像介導(dǎo)及各種導(dǎo)航技術(shù)，使經(jīng)氣道檢查活檢陽性確診率提高，EBN為65-67%，聯(lián)合ROSE 對于2cm以下GGN的陽性確診率約75.4%。
這是mGGNs的診斷性治療的路徑圖。關(guān)于mGGNs的診斷性治療——抗感染治療。1、mGGNs的診斷性治療——抗感染治療；2、存在感染相關(guān)的高危因素、臨床或影像特征的患者可考慮抗感染治療；3、高危因素：免疫缺陷患者、支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)疾病；4、臨床特征：病史，新發(fā)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛等癥狀，抗感染指標(biāo)升高；5、CT影像特征：病灶相對更少局限、邊緣逐漸變淡、形態(tài)不規(guī)則。
這個患者是35歲女性，咳嗽1月，WBC輕度升高。初診右上肺mGGNs，抗感染治療后病灶變淡縮小，3月后復(fù)查所有病灶消失。
未來方向：早期肺癌活檢新技術(shù)——AI-ROSE。也有早期肺癌識別新技術(shù)——Biomarkers。
早期肺癌識別新技術(shù)Biomarkers，在CT篩查模型中加入7種肺癌自身抗體，使肺癌診斷的特異度顯著提高（＞92%），陽性預(yù)測值達(dá)70%以上；補(bǔ)體片段，C4d的濃度在肺癌患者的血液和體液中增加；miRNA識別分類器診斷肺癌高風(fēng)險人群已成為腫瘤診斷和預(yù)后判斷的潛在生物標(biāo)志物；循環(huán)腫瘤DNA，指導(dǎo)晚期腫瘤精準(zhǔn)治療的價值已被相關(guān)研究證實(shí)；循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），液體活檢，用于早期肺癌的篩查和肺癌進(jìn)展的動態(tài)檢測，也可監(jiān)測腫瘤的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)基因突變，指導(dǎo)治療；外泌體，相關(guān)研究少，確是近年的研究興趣點(diǎn)。使用甲基化測序檢測ctDNA甲基化，血液標(biāo)本診斷模型，診斷靈敏度和特異性達(dá)到79.5%和85.2%。
此外，還有早期肺癌識別新技術(shù)——呼出氣組學(xué)（Breathomics）。關(guān)于前景與展望，目前診斷新技術(shù)的應(yīng)用與前景包括影像組學(xué)、AI。治療新模式有聯(lián)合應(yīng)用多學(xué)科治療手段開展個體化治療。一些新的概念比如局部與全身、外科切除與內(nèi)科全身治療、基礎(chǔ)研究?；A(chǔ)研究還包括免疫治療：腫瘤疫苗、細(xì)胞免疫治療、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑；基因編輯治療。
專家介紹
趙微
解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部 介入科主任，副主任醫(yī)師，副教授。中華醫(yī)學(xué)會肺癌學(xué)組委員，學(xué)組秘書；中國醫(yī)師協(xié)會肺癌工作組委員；肺結(jié)節(jié)微創(chuàng)精準(zhǔn)診治專業(yè)委員會 副主任委員；中國肺癌防治聯(lián)盟青年委員；全軍呼吸內(nèi)科專業(yè)委員會委員；北京肺癌防治聯(lián)盟委員；北京醫(yī)學(xué)會肺癌學(xué)組委員；北京肺癌聯(lián)盟委員；負(fù)責(zé)在研課題：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)，第一完成人獲軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎1項(xiàng)，第一發(fā)明人國家實(shí)用新型專利2項(xiàng)，中英文論著32篇，參編專著5部。
本文由《呼吸界》編輯 冬雪凝 整理，感謝趙微教授的審閱修改！
本文完
排版：Jerry
