藥品臨床試驗監(jiān)察員(CRA)的基本職責要求
(2011-10-04 15:36:39)
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臨床試驗監(jiān)察cra職責健康分類：
體會心得藥物臨床試驗的監(jiān)查
監(jiān)查員（Monitor，也稱"臨床研究助理"即 CRA）是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系環(huán)節(jié)。
監(jiān)查員的資格：監(jiān)查員應有適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關專業(yè)學歷，并經過必要的訓練（藥品研發(fā)、臨床試驗、GCP、SOPs等），熟悉藥品管理有關法規(guī)，熟悉有關試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。一名監(jiān)查員的最合適的資格將取決于試驗的類型和研究的產品的類型。申辦者對某項試驗指定的監(jiān)查員人數(shù)，應根據對該試驗的監(jiān)查頻率、試驗方案設計的復雜程度來決定。如：試驗性質（Phase I-Phase IV）、試驗目的（注冊試驗、上市后IV期試驗）、試驗設計（開放、盲法）、樣本量（人選的受試者人數(shù)）和參與試驗的試驗中心數(shù)等因素。監(jiān)查員可以是申辦者指派的內部人員，也可以來自合同研究組織。
監(jiān)查員的職責：監(jiān)查員的職責是保證研究者和申辦者在進行一項臨床試驗時完成他們各自的責任，即對整個試驗過程的監(jiān)督管理。這些職責包括檢查知情同意書以確保試驗受試者的權益；核對原始資料以保證試驗數(shù)據的真實、準確、完整；試驗用藥品及文件的管理等。試驗的實施與操作必須按照試驗方案、SOP、GCP來完成。在監(jiān)查過程中，要注意對監(jiān)查工作的記錄，尤其要注意對電話、傳真、電子郵件、會談等容易疏忽的書面記錄，“沒有記錄，就沒有發(fā)生過”，這是每個監(jiān)查員都必須時刻銘記在心的。
一、臨床監(jiān)查工作的大體程序
1．試驗開始前--試驗啟動工作
獲得臨床研究批件→ 準備研究者手冊 → 實地訪視，確定研究中心，選擇合格研究者 → 協(xié)助制定臨床試驗文件，如試驗方案、病例報告表、知情同意書、原始文件等 → 試驗用藥品的準備 →試驗前訪視 → 訪視報告 → 致研究者的回函，告之參試結果 → 協(xié)助獲得倫理委員會批件 → 協(xié)助申辦者和研究者簽定試驗合同 → 建立試驗總檔案（包括中心文檔和管理文件冊）→ 試驗前寫作組會議 → 啟動臨床試驗 → 試驗中相關文件、表格及藥品的發(fā)放 → 現(xiàn)場培訓研究者及相關參試人員 → 致函研究單位及有關部門，完成啟動訪視報告 → 試驗正式開始
2．試驗進行中--監(jiān)查訪視
2.1 常規(guī)訪視：
制定試驗的總體訪視計劃（訪視時間表、CRF收集計劃） → 回顧試驗的進展情況、前次未解決的問題 → 與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗用品是否充足 → 制定本次訪視工作的計劃、日程表，準備訪視所需的文件資料和物品→ 與研究者會面說明本次訪視的主要任務，了解試驗進展情況（受試者入選情況、CRF填寫情況），以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況 → 核對并更新研究者管理文件冊，檢查并補充試驗用品 → 檢查知情同意書（注意版本、簽名及日期）→ 核查原始文件及CRF表（注意對試驗方案的依從性、完整性、一致性、嚴重不良事件的發(fā)現(xiàn)與報告） → 收集CRF表 → 試驗藥品的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點藥品并與相應記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求） → 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題 → 整理和更新各種記錄表格 → 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進展和經驗。
2.2 后續(xù)工作： 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、CRF等按規(guī)定存放 → 完成訪視報告 → 更新中心文檔和各項跟蹤記錄表格 → 監(jiān)查工作項目組會議 → 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決→ 安排后續(xù)訪視計劃。
2.3 試驗進行中需向倫理委員會提交的文件：試驗方案修正件、知情同意書修正件、嚴重不良事件報告、招募受試者廣告（如采用）。
3．試驗結束后或提前終止--關閉中心
3.1 試驗結束訪視：
訪視前的準備 → 回顧常規(guī)訪視中遺留的問題 → 確認訪視時間，制定此次訪視工作的計劃和日程表 → 向研究者遞交試驗結束函 → 確認研究者管理文件冊完整并已更新 → 確認所有CRF表均已收集 → 確認研究單位無數(shù)據丟失 → 確認嚴重不良事件的報告和追蹤情況 → 確認遺留問題的解決情況 → 清點并回收剩余藥品，核對藥品運送、發(fā)放和回收記錄 → 收回盲碼信封及其他試驗相關物品 → 討論和總結，確認遺留問題及后續(xù)工作，說明試驗相關文件資料的保存要求 → 致謝。
3.2 后續(xù)工作： 完成試驗結束訪視報告 → 通知倫理委員會試驗結束 → 處理收回的剩余藥品及其他用品 → 繼續(xù)追蹤和解決遺留問題 → 所有文件存檔。
3.3 試驗結束后向EC提交的文件：試驗結束函、試驗結束后的嚴重不良事件報告。
二、實例--試驗過程監(jiān)查
1．監(jiān)查的時間安排
根據方案和進度，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時間。一般情況下，定期做監(jiān)查，例如1周1次或1月1次，每次時間為1天或2天。特殊情況下，可隨時調整，與研究者事先預約，增加或減少監(jiān)查的時間或次數(shù)。
2．準備
1）按照SOP規(guī)定，按照常規(guī)準備的列表檢查是否所有項目都已就緒。
2）回顧試驗進度，查閱以往的監(jiān)查報告，了解完成情況和有關的問題。
3）復習研究方案、研究人員手冊及相關資料，了解最新的要求和來自研究中心或小組的規(guī)定與信息。
4）與研究者聯(lián)系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要。
5）與主管的項目經理或有關人員討論可能的問題，得到統(tǒng)一的認識。
6）做出監(jiān)查訪問計劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報告、資料和物品。
3．實施
1）與研究人員會面，說明本次監(jiān)查目的和任務，了解并記錄試驗進展情況，討論以往問題，了解現(xiàn)存問題。
2）檢查試驗檔案文件夾、研究人員手冊，在監(jiān)查情況記錄表上登記，請研究者簽字。
3）監(jiān)查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。
4）檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標出疑問數(shù)據，請研究人員確認或更正，檢查重點：
· 數(shù)據的完整性、準確性、可辨認性、合理性。
· 安全性數(shù)據及記錄，確認發(fā)生的不良事件記錄與否，確認有無嚴重不良事件發(fā)生。
· 入選、排除標準，有無違反方案要求。
· 是否按訪視日期分配受試者隨機號碼。
· 受試者是否按規(guī)定要求進行訪視，有無拖延或遺漏。
· 記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。
· 實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。
5）與研究人員一起回顧問題，監(jiān)督和檢查解決情況。
6）對集中的問題，與研究人員一起復習試驗的規(guī)定和要求，必要時，重點培訓有關規(guī)定。
7）試驗藥品的檢查。
· 檢查藥品的保存和記錄情況。
· 檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對。
· 檢查盲碼信封。
· 檢查藥物使用情況的記錄，是否違反方案要求。
8）受試者提前中止情況和記錄，完成相應的檢查和跟蹤。
9）更新信息和資料，與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經驗。
10）研究用品、表格數(shù)量的檢查，以保證其供應。
11）研究人員及職責有無變化，研究設施有無變化，實驗室正常值是否更新。
12）其他情況。
13）在離開之前，召集研究人員開會，總結本次監(jiān)查的結果和情況，重申各項管理要求，再次詢問有無需要，預約下次監(jiān)查的時間，感謝配合與付出的時間和工作。
4．報告和跟蹤
1）完成監(jiān)查訪問報告，上交項目經理。監(jiān)查報告的內容根據試驗的不同階段、監(jiān)查工作的重點和工作程序而定。
2）召開項目組會議，討論各醫(yī)院情況，交流和解決問題，制定下一步工作計劃。
3）將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存。
4）更新公司的各項試驗跟蹤表格，如研究進展匯總表。
5）跟蹤未解決的問題，直到有了結果。
6）與其他部門協(xié)調。
7）安排隨后的監(jiān)查計劃，上報項目經理，以便其全面掌握情況。
知情同意和知情同意書的簽訂。
⑴ 在臨床試驗篩選受試者前，應由研究者或協(xié)調研究者依《知情同意與知情同意書簽訂的標準操作規(guī)程（SOPs）》取得受試者的知情同意書。
⑵ 知情同意過程應完善，除簽訂知情同意書外，尚應包括信息告知，信息理解、知情同意和簽訂書面文件四個方面。
⑶ 知情同意書的簽訂應在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監(jiān)護人更應在場。
⑷ 在臨床試驗過程中如遇有試驗方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。
⑸ 受試者在知情同意書簽訂完畢后應取得一份與研究者保存內容完全相同的知情同意書或其復印件。
研究者依方案設計與法規(guī)要求進行受試者的篩選和入選。
⑴ 根據臨床試驗方案與法規(guī)的要求嚴格篩選受試者，對符合試驗入組標準的受試者進行編碼，并建立《受試者篩選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》和《受試者入選登記（注冊）表》（保密）。
⑵ 受試者一旦入選試驗觀察，應嚴密跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應，發(fā)現(xiàn)與入選/剔除標準相違背的受試者應立即中止試驗觀察。
⑶ 建立入選統(tǒng)計表，保證臨床試驗順序與隨機進度表一致，即確保入組受試者是依據時間順序安排的合格受試者。
⑷《受試者篩選登記表》、《受試者入選（注冊）表》、《受試看身份鑒別代碼表》和《知情同意書》一道作為保密文件由研究者妥善保存。
嚴格依照試驗方案設計和相關法規(guī)要求進行試驗藥品的管理和計量，提高受試者的用藥依從性。
⑴ 根據臨床試驗進度申辦者應（或分批）提供足量的試驗用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應藥品的質檢報告。
⑵ 如系盲法試驗設計，則臨床試驗藥品（含對照品和安慰劑）應在盲法臨床試驗設計后一次性提供研究者（含應急信件）。
⑶ 藥品管理員將依據臨床療程和隨訪時間窗適當分裝的藥品依臨床試驗流程圖分發(fā)給合格的受試者，并對試驗用藥品和《受試者臨床用藥記錄卡》進行清點、回收和記錄。
⑷ 藥品管理人員定期對臨床試驗藥品進行清點、核對，要求在品種、數(shù)量和劑型等方面相一致，如出現(xiàn)任何不一致的事件（錯碼、丟失、缺失藥品等）應立即向研究者和申辦者報告，并做好相應的記錄。
⑸ 試驗藥品的貯藏和保存應符合相應的存放條件，貯存地點應具備必要的設備和環(huán)境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標識和冰箱等）。
⑹ 隨機流水號（藥品隨機化編碼（盲底））應保存在藥品臨床試驗組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監(jiān)督管理局），非研究結束或終止不得開啟。
⑺ 應急信件是隨臨床試驗藥品下發(fā)的一種在盲法試驗設計時，一旦受試者發(fā)生嚴重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時由研究者開啟的密封信件，此信件應由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。
⑻ 建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統(tǒng)，保持藥品的種類、數(shù)量和劑型上的一致。
⑼ 藥品在貯存過程中應定期檢查其效期，如藥品已接近效期應委托藥檢部門進行藥檢，如仍能維持一定時間的效期，則應注明新的有效期。如效期己近，應給予及時更換，并對其進行記錄。
按臨床試驗流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查，逐日或按隨訪時間窗進行隨訪，實施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發(fā)現(xiàn)及時錄入CRF中。
⑴ 嚴格遵循試驗方案進行病例采集、篩選，并據此施加干預因素，對于合格的受試者應進行嚴密觀察，研究者應在24-48小時內將臨床試驗數(shù)據采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗數(shù)據的采集、錄入、報告和轉抄，均應嚴格遵守臨床試驗方案和各種試驗數(shù)據的標準操作規(guī)程（SOPs），且應做到及時、準確、完整、真實和一致。
⑵ 臨床試驗用藥品的發(fā)放、回收、清點應有專人管理，并填寫《臨床試驗用藥品發(fā)放、回收、清點記錄表》和《患者服藥記錄卡》，臨床試驗用藥品使用記錄表應和《患者服藥記錄卡》一并回收，并監(jiān)控受試者對試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。
⑶ 對不良事件應予以如實、及時處理和記錄，并進行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權益。對于嚴重的不良事件應在24小時內報告申辦者、各臨床試驗參加單位、倫理委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局，并對受試者進行妥善處理。
⑷ 對于CRF的填寫應做到項目齊全、字跡工整、填寫及時、翻譯轉抄準確、數(shù)據可靠、修正數(shù)據有說明和不得出現(xiàn)無源數(shù)據和虛假數(shù)據。
⑸ 對于數(shù)據記錄失真的情況應以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。
⑹ 對于受訪者的失訪、違背試驗方案入組和破壞隨機化等應及時進行更正、注明，必要時，應中止該中心試驗研究資格。
⑺ 對于受試者在試驗過程中變更治療、中止治療、間發(fā)疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應做出說明。
⑻ 對于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小時內進行自查，研究負責人核查，監(jiān)查員監(jiān)查并以問題表提出質疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項目齊全、填寫規(guī)范、數(shù)據可靠和字跡工整可讀后，監(jiān)查員和研究負責人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數(shù)據管理員。
數(shù)據管理與數(shù)據庫的建立。
⑴ 數(shù)據管理員對CRF進行審核，發(fā)現(xiàn)問題（數(shù)據缺失、漏項和數(shù)據錯誤等）以問題表的形式返還監(jiān)查員，由監(jiān)查員將問題反饋給研究者，進行核對和注明，然后由監(jiān)查員送交數(shù)據管理員分批輸入數(shù)據庫中。
⑵ 統(tǒng)計學專家和（或）數(shù)據管理員依據臨床試驗設計和CRF數(shù)據結構建立數(shù)據庫，并對數(shù)據庫進行試運行，同時制定統(tǒng)計分析計劃書。
⑶ 病例報告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔保存，并填寫檢索目錄，以備查考。
⑷ 電子數(shù)據文件包括數(shù)據庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應分類保存，并備有多個備份保存于不同的磁盤或記錄介質上，防止破壞和丟失。
研究者依試驗方案設計進行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。
倫理委員會實時監(jiān)控臨床試驗有可能給受試者健康、安全和權益造成的損害。
研究者負責受試者的安全、健康和權益。
⑴ 臨床試驗過程應嚴格遵循試驗方案和相關標準操作程序，從臨床試驗的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗效應指標的觀察和判定三個主要環(huán)節(jié)進行嚴格的管理和質量控制，提高試驗方案的依從性。
⑵ 知情同意過程應嚴格執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》和《赫爾辛基宣言》，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權益、安全和健康。
⑶ 臨床試驗過程中出現(xiàn)不良事件，應及時予以記錄和處理，并評價其與臨床試驗藥品的相關性，觀察醫(yī)師簽名并注明日期。
⑷ 對于嚴重的不良事件應在24小時內通知申辦者，并填寫《嚴重不良事件報告表》，書面向國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司和申辦者所在地省市藥監(jiān)部門報告，同時通知各臨床試驗參加單位。
⑸ 發(fā)生嚴重不良事件時，觀察醫(yī)師應視病情決定是否中止臨床試驗，承擔臨床試驗的單位必須立即采取措施處理和保護受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩(wěn)定，若屬物理化學檢驗和檢測指標明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時，應追蹤至正常，并做好相應記錄。
⑹ 如系雙盲試驗，一旦發(fā)生嚴重不良事件，研究者應立即打開應急信件，確認應用藥品的類型、總劑量和暴露時間等，并確定與不良事件之間的邏輯關系，積極有效的給予處理，并對其處理經過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復或檢測指標正常。
⑺ 在臨床試驗過程中，應密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。
⑻ 隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。
申辦者委派監(jiān)查員進行臨床試驗監(jiān)查工作。
申辦者委派稽查員對臨床試驗進行稽查。
⑴ 申辦者委派品質保證部——稽查員對臨床試驗進行的一種系統(tǒng)性檢查，稽查員是獨立于臨床試驗/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗。
⑵ 稽查工作的重點是研究者試驗方案的依從性和質量控制（QC）和質量保證（QA）體系。
⑶ 稽查工作分為隨機稽查和尋因稽查兩種。
國家、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門對藥品臨床試驗單位、申辦者或CRO組織所在地進行稽查和視察。
⑴ 政府藥品監(jiān)督管理部門執(zhí)行的視察和稽查是批準新藥上市申請的一個重要組成部分，以確保呈報的藥品臨床試驗數(shù)據的可靠性和準確性。
⑵ 政府藥品監(jiān)督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規(guī)稽查。
⑶ 視察和稽查人員一般由政府藥品監(jiān)督管理部門的官員、該學術或專業(yè)的專家和臨床試驗專家等組成。
⑷ 視察和稽查前應制定詳細的計劃包括時間、目的、內容、方法和評價方法等。
⑸ 視察和稽查結束后應出具視察和稽查報告，同時將視察和稽查結果通報各研究中心和監(jiān)查單位，要求其進行討論、核實和更正，并限期答復。
⑹ 視察和稽查報告中尚包括需要跟蹤和重新核實的內容和時間，以提起研究者和監(jiān)查員的重視。
臨床試驗的中止/暫停。
⑴ 如研究者因任何原因需中止/暫停一項臨床試驗，研究者應當通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗的詳細理由。
⑵ 如申辦者終止或暫停一項臨床試驗，研究者應當立即通知研究機構，研究者/研究機構應立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細理由。
⑶ 如果IRB/IEC終止或暫停一項試驗的批準/贊成意見，研究者應立即通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通報申辦者，并提供終止或暫停的詳細書面理出。
對試驗方案的依從性。
⑴ 研究者/研究機構應當按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監(jiān)督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準/贊成的試驗方案實施臨床試驗，研究者/研究機構和申辦者應當在方案上或另立的合同上簽字，確認同意方案。
⑵ 研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個方案修改的審評與書面批準/贊成時，不應當偏離或改變方案，除非必須消除試驗對受試對象的直接危險或這些改變只涉及試驗的供應或管理方面（如更換監(jiān)查員，改變聯(lián)系電話號碼）。
⑶ 研究者或研究者指定的研究協(xié)調員，應當記錄和解釋與己批準方案的任何偏離。
⑷ 為了消除對試驗受試對象的直接危險，研究者可以沒有IRB/IEC的預先批準/贊成意見偏離或改變方案，所實施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應盡可能快的提交給：
lIRB/IEC審評得到批準/贊成。
l申辦者征得同意，如果需要。
l報告國家食品藥品監(jiān)督管理局。
研究進展報告和安全性報告。
⑴ 研究者應當每年一次，或應IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局提交書面的試驗情況摘要，同時向省、自治區(qū)、直轄市食品藥監(jiān)督管理局提交臨床試驗進展報告。
⑵ 研究者應當迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關于明顯影響臨床試驗實施和/或增加對象風險的任何改變的書面報告。
⑶ 研究者或申辦者因為任何理由過早的中止或暫停一項試驗應立即報告研究機構、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局。
⑷ 如臨床試驗設計為中期分析設計，應在試驗方案或協(xié)議中詳細說明其分析過程和必要的盲態(tài)保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局報告其設計、過程、結論和結果。
⑸ 研究者對于SAE和未預期的藥品的嚴重不良反應在規(guī)定時限內報告申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局。
⑹ 對于所報告的死亡事件，研究者應當向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學、病理學報告或最終醫(yī)學報告）。
臨床試驗原始文件的記錄、監(jiān)查和保存。
a.臨床試驗原始文件（源文件/源數(shù)據）的記錄和保存。
⑴ 研究者在填寫原始記錄（文件）的同時填寫病例報告表，且應保持其記錄與報告的一致性。
⑵ 研究者在記錄原始文件時應注意與藥品臨床試驗有關的關鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗數(shù)據溯源性和評估時的重現(xiàn)性。
⑶ 研究者在記錄原始文件時可使用受試者姓名等與受試者特征有關的信息與數(shù)據，但應保證在研究報告或任何醫(yī)學論文均不透露受試者身份或其它相關關鍵特征。
⑷ 原始文件應同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗結束后5年。
b.原始文件的監(jiān)查。
⑴ 在臨床試驗監(jiān)查訪問的準備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進展情況，并依據臨床試驗流程等制定監(jiān)查工作日程，并由協(xié)調研究者準備監(jiān)查需各種表格、文件（含原始文件）和相關臨床試驗用品。
⑵ 臨床試驗原始文件包括實驗室報告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學或藥代動力學記錄、錄像和/或照片等。
⑶ 在對任何受試者原始記錄進行監(jiān)查前，必須檢查每一個受試者知情同意書，確認其己簽字允許使用其相關醫(yī)療記錄。
⑷ 監(jiān)查過程中應核實病例報告表中療效性、安全性以及其它內容的相關原始記錄的關鍵因素，需要核實重要數(shù)據包括受試者編號、隨機號、入選/排除標準、訪視數(shù)據、不良事件數(shù)據、實驗室數(shù)據、同期治療數(shù)據、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數(shù)等。
⑸ 對于原始文件的審核和監(jiān)查過程中的發(fā)現(xiàn)，以問題表（Query form）的形式向研究者提出質詢，提醒研究者核實并做出說明，對于影響數(shù)據質量和重大違反試驗方案和法規(guī)文件者給予提示和說明，及時給予更正和補充，并避免再次發(fā)生。
⑹ 監(jiān)查員對原始文件的監(jiān)查和核實應保存完整的記錄。
應急信件的保管、拆啟和監(jiān)查。
⑴ 研究者在臨床試驗過程中應妥善保管應急信件，確保應急信件在數(shù)量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。
⑵ 在研究地的訪問過程中監(jiān)查員必須定期檢查應急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應及時、準確加以記錄并向申辦者報告，其緊急情況如下：
▲嚴重不良事件。
▲不可預知的不良反應。
▲醫(yī)療緊急情況需搶救者。
▲偶然性的非盲。
⑶ 在臨床試驗結束時主要研究者（或監(jiān)查員）必須確保應急信件完好的由研究者轉交給申辦者。
臨床試驗中的不正當行為。
⑴ 對于研究機構嚴重違背試驗方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規(guī)要求的行為，監(jiān)查員應技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發(fā)生。而對嚴重不良事件和嚴重違背試驗方案和GCP法規(guī)事件應限期補報和修正。
⑵ 在臨床試驗的監(jiān)查過程中應對順應性差和受人質疑的欺詐行為等不正當行為進行監(jiān)查，它是確保臨床試驗數(shù)據真實性和完整性的重要環(huán)節(jié)，臨床試驗中的不正當行為主要以下原因:
① 臨床試驗藥品質量、數(shù)量和種類等出現(xiàn)問題的。
② 倫理委員會未履行職責的。
③ 反復隱瞞或未按規(guī)定時限報告嚴重不良事件。
④ 不能有效保證受試者安全、權益和健康的。
⑤ 不能如期征召任何研究受試者或征召數(shù)目不足以開展RCT研究工作。
⑥ 經常對研究現(xiàn)場準備不足，尤其是源數(shù)據和文件。
⑦ 過分違背、偏離試驗方案導致低質量的研究數(shù)據。
⑧ 經常的低質量的病例報告。
⑨ 未能及時在病例報告表上登記所有數(shù)據并遞交給監(jiān)查員進行監(jiān)查。
⑩ 未能及時、如實申報臨床試驗進展的。
已有證據證明藥品臨床試驗無效的，但仍進行臨床試驗者。
⑶ 對于以上行為，根據ICH、GCP指南要求，應立即將事件報告申辦者，申辦者依據相關法規(guī)精神給予研究終止或暫停臨床試驗，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監(jiān)督管理局和倫理委員會
臨床試驗過程中文件的保管和整理。
⑴ 研究者取閱/歸還臨床試驗文件應有相關記錄，并將其與臨床試驗文件一同上鎖保管。
⑵ 研究者定期檢查臨床試驗文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應立即以復印件的形式進行補充，并保留相關記錄。
⑶ 臨床試驗過程保留和歸檔文件目錄如下：
① 更新的臨床試驗方案、格式病案、及CRF（如有）。
② 更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。
③ 更新的實驗室檢查項目正常值范圍表（如有）。
④ 更新的實驗室合格證明（如有）。
⑤ 向申辦者、各參研醫(yī)院、國家食品藥品監(jiān)督管理局通告的《嚴重不良事件報告表》。
⑥ 受試者填寫的《知情同意書》。
⑦ 臨床試驗用藥品的使用、清點和回收記錄及受試者用藥記錄卡。
⑧ 已完成的完整的格式病案和CRF。
⑨ 緊急揭盲的記錄和原因說明。
⑩ 臨床試驗過程中監(jiān)查員監(jiān)查報告
⑷ 監(jiān)查員定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗文檔，并對缺失/損壞/補充情況做出相應的記錄。
第五部分 中期協(xié)調會議
中期協(xié)調會議前的準備工作。
⑴申辦者在對前一階段臨床試驗監(jiān)查和稽查過程中發(fā)現(xiàn)的問題向大會提交監(jiān)查和稽查階段報告。
⑵研究者就試驗方案實施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗協(xié)調委員會提出建議和意見。
⑶統(tǒng)計學設計專家就數(shù)據庫建立與試運行過程中存在的問題以及統(tǒng)計分析計劃書的制定過程向與會專家做出說明。
⑷如需中期分析者統(tǒng)計分析工作者應向大會提供中期分析報告，并對試驗盲態(tài)保持工作做出評估。
⑸申辦者最終就包括會議時間、地點、參加人員和會議議題的會議程序寄往各臨床試驗參加單位。
第四十一條：會議的召開。
⑴首先聽取各臨床試驗中心匯報前期工作及工作中存在的問題。
⑵臨床試驗組長單位負責人依大會議題逐條逐項與與會專家和項目主管進行討論，并將討論結果記錄在案，最終根據討論結果一一確認，并在會后以中期協(xié)調會紀要的形式送達各臨床試驗中心。
⑶臨床試驗組長單位負責人根據各單位的工作實際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。
⑷根據臨床試驗進程要求對統(tǒng)計分析計劃書和臨床試驗總結報告框架進行討論，并根據討論結果提出修正意見。
⑸會后申辦者和統(tǒng)計學專家分別對臨床試驗總結報告框架和統(tǒng)計學分析計劃書進行修訂。
第四十二條：申辦者起草中期協(xié)調會議紀要，并將此及時送達各研究中心、IRB/IEC、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局。
第四十三條：監(jiān)查員起草中期叫會議監(jiān)查報告。
第六部分 結束臨床試驗
第四十四條：申辦者結束臨床試驗的監(jiān)查和稽查。
⑴將各臨床試驗中心最終參研人員、年齡、學歷、職務、職稱、專業(yè)特長、參加GCP培訓情況和聯(lián)系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。
⑵各臨床試驗中心將所在單位涉及實驗室檢查和檢測項目的名稱、設備名稱、品牌產地、監(jiān)測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。
⑶臨床試驗中心將所涉及臨床試驗項目的科室治療急救設備名稱、性能、產地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發(fā)放單位等情況匯總成表備案保存。
⑷倫理委員會的成立、人員構成、職責和IEC批準臨床試驗文件記錄。
⑸受試者在進入臨床試驗前均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。
⑹研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報告與方案是否一致。
⑺臨床試驗方案的設計、修正、審批和實施、數(shù)據的錄入和報告，尤其是隨機化與盲法設計程序的設計、實施是否符合法規(guī)和試驗方案的要求。
⑻各種數(shù)據的采集、錄入和報告與原始試驗和原始記錄是否一致，CRF數(shù)據采集、錄入和報告是否及時、準確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報告。
⑼在臨床試驗過程中，藥品是否設專人和專用設備管理，藥品是否依要求進行回收、清點和記錄。受試者的用藥依從性是例守合臨床試驗設計要求。
⑽在臨床試驗過程中是否有重大違反試驗方案和相關法規(guī)要求的事件發(fā)生，其發(fā)生率如何?
⑾多中心研究工作中監(jiān)查員工作是否到位和盡職盡責。
⑿有條件的臨床試驗中心可將臨床試驗過程從普通CRF→E-CRF→E-臨床試驗，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗的依從性、科學性和可信度。
第四十五條：臨床試驗數(shù)據的錄入、審核、分析的報告。
⑴研究者對錄入CRF的數(shù)掘進行自查、發(fā)現(xiàn)問題及時更正，同時主要研究者或其委派的研究協(xié)調員對CRF中的數(shù)據與原始記錄進行核對，確保其數(shù)據和信息錄入和報告的一致性。
⑵監(jiān)查叫剩余的CRF進行監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實、更正并注明理由，完善后監(jiān)查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時送到數(shù)據管理中心，填寫CRF傳遞接受表。
⑶數(shù)據管理員對CRF進行審核，發(fā)現(xiàn)疑問以問題表的形式反饋給監(jiān)查員，請研究者進行核實和注明。
⑷數(shù)據庫建立后，數(shù)據審核員依計算機邏輯審核程序和人工審核程序進行數(shù)據檢查，發(fā)現(xiàn)問題立即通知監(jiān)查員，以求問題和疑問得到解決。
⑸進行數(shù)據盲態(tài)審核，必要時召開數(shù)據盲態(tài)審核會議，對數(shù)據進行集中審核，并對統(tǒng)計分析計劃書進行最終審核，然后鎖定數(shù)據，并出具盲態(tài)審核報告。
⑹依據臨床試驗設盲試驗的揭盲程序進行揭盲和數(shù)據統(tǒng)計處理工作，最終完成臨床試驗統(tǒng)計報告。
第四十六條：設盲試驗的揭盲程序
⑴在臨床試驗數(shù)據鎖定后即進行統(tǒng)計學分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X 、Y）中的哪一組，然后做數(shù)據統(tǒng)計分析，統(tǒng)計分析報告完成后，再進行第二次開盲，宣布A、B（或X、Y）對應的級別。
⑵開盲地點：申辦者所在地（統(tǒng)計分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統(tǒng)計分析人員或組長單位臨床研究基地扶著人等。
⑶如試驗組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗開盲僅為一次。
⑷統(tǒng)計學設計單位出具臨床試驗設盲試驗揭盲記錄。
第四十七條：研究者對受試者的保護。
⑴試驗結束后對己出院受試者及時做好隨訪工作，以便及時發(fā)現(xiàn)問題及時處理。
⑵試驗雖結束，但受試者仍需住院或門診治療者，應給予妥善處理。
⑶對于出現(xiàn)不良事件的受試者，尤其是嚴重不良事件的受試者應給予跟蹤處理，并采取必要措施以保障受試者的權益、安全和健康。
第四十八條：研究者對試驗用藥品（含對照品和安慰劑）的清點、處理。
⑴試驗結束后，由藥品保管人員將所有藥品（含對照品和安慰劑）進行回收、登記、清點，并與申辦者提供藥品數(shù)量進行核對，要求數(shù)量一致。
⑵臨床試驗結束后，藥品保管人員對藥品收條、藥品使用登記表和受試者用藥記錄卡三者進行核對，要求數(shù)量、品種和類型相一致。
⑶臨床試驗結束后，在研究中心負責人和監(jiān)查員共同在場地情況下，對藥品進行銷毀，并形成藥品銷毀記錄，或如數(shù)退回申辦者，藥品保管人員、研究中心負貴人和監(jiān)查員三方共同簽字。
第四十九條：監(jiān)查員負責向研究者解釋其試驗結束后的相應職責。
⑴保管好各種文件和原始記錄，以備申辦者和國家藥品監(jiān)督管理部門的稽查。
⑵妥善安排受試者；
⑶與研究者討論出版安排；
第五十條：監(jiān)督與監(jiān)查關閉試驗中心。
⑴臨床試驗結束后，與研究中心負責人一道對受試者入選人數(shù)與完整的格式病案、CRF相對照，使其在數(shù)量上保持一致。
⑵檢查倫理委員會批準臨床試驗文件和已簽署的知情問意書。
⑶與臨床試驗中心負責人一道核對試驗藥品、文件和其它相關物品。
⑷核對應急信件數(shù)目與有無拆閱痕。
⑸核對相關原始試驗文件和原始數(shù)據是否與試驗記錄相一致。
⑹妥善安排受試者。
⑺檢查基地試驗文件的保存與管理。
⑻以書面的形式向申辦者、所在地藥監(jiān)部門、IRB/IEC宣布關閉臨床試驗中心。
第五十一條：臨床試驗總結報告的撰寫。
⑴在統(tǒng)計分析報告完成后，研究者在統(tǒng)計學設計與分析人員協(xié)助下完成（******藥治療******臨床試驗總結報告），并由各研究中心完成（******藥治療******臨床試驗小結）。
⑵臨床試驗組長單位和各研究中心負責向申辦者提供若干份加蓋研究中心公章的（*******藥治療******臨床試驗總結報告）和（******藥治療******臨床試驗小結）。
⑶申辦者完成每期臨床試驗后，應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結和統(tǒng)計分析報告。
⑷研究者/研究機構負責向IRB/IEC提供臨床試驗結果和結論的摘要，申辦者負責向國家食品藥品監(jiān)督管理局提供所需的全部申報資料。
第五十二條：研究者對試驗文件和原始記錄進行歸檔。
⑴研究者在臨床試驗結束時對臨床試驗文件和原始記錄進行整理、歸檔保存。
⑵研究者保存文件目錄:
① 臨床試驗方案、完整的格式病案和CRF。
② 受試者與研究者簽訂的知情同意書。
③ 受試者的嚴重不良事件報告。
④ 試驗用藥登記表和受試者臨床用藥記錄卡。
⑤ 試驗用藥品回收、清點和銷毀記錄。
⑥ 完整的受試者身份鑒別代碼表。
⑦ 臨床試驗隨機表和一級、二級盲底。
⑧ 密封代碼和應急信件。
⑨ 問題表和數(shù)據澄清（說明）表。
⑩ 盲態(tài)審核報告。
臨床試驗的監(jiān)查報告。
⑶ 監(jiān)查員監(jiān)查研究者研究文件和原始記錄的歸檔情況，確保臨床試驗文件數(shù)量、種類齊全，無缺損、丟失和內容完整無誤，并回收未用的CRF
⑷ 對各種臨床試驗文件歸檔后上鎖，并保存至臨床試驗結束后五年。
第五十三條：確保申辦者按協(xié)議支付全部試驗經費。
第五十四條：以書面的形式向國家食品藥品監(jiān)督管理局、研究中心所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、IRB/IEC和申辦者報告臨床試驗結束，內容主要包括：
⑴研究中心的名稱、中心隨機號、數(shù)量、承擔任務數(shù)。
⑵研究起止日期，含關鍵事件的日期（設盲、啟動試驗、中期協(xié)調會議、數(shù)據庫的建立、數(shù)據鎖定、統(tǒng)計分析和臨床總結報告等）。
⑶臨床試驗的樣本量，各中心篩選和入選受試者情況，脫落病例情況和不良事件發(fā)生情況。
⑷臨床試驗用藥品的計量與管理。
⑸臨床試驗期間重大違規(guī)事件及處理。
⑹臨床試驗者和研究用儀器、設備的變更情況。
⑺受試者的權益、安全和健康的保障措施和執(zhí)行情況。
⑻各種臨床試驗文件的歸檔和保管。
