陽春三月、陽光明媚，3月26日，第十二屆阿斯利康乳腺癌內分泌治療高峰論壇在美麗的魔都隆重召開。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院沈鎮(zhèn)宙教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授和軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院江澤飛教授共同擔任大會主席。 這場大咖云集的學術盛宴，見證了我國乳腺癌內分泌治療領域12年來的發(fā)展，來自全國的乳腺腫瘤醫(yī)師匯聚一堂學習與交流，共同探討最佳的內分泌治療策略，以期幫助更多的乳腺癌患者。 本文擷取本次論壇上復旦大學藥學院程能能教授和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院張劍醫(yī)生的報告精彩內容，與廣大讀者分享。 第十二屆阿斯利康乳腺癌內分泌治療 高峰論壇系列報道（一） 了解疾病的發(fā)病機理和藥物具體作用機制能夠幫助臨床醫(yī)師更好地制定臨床治療策略。 大約70%的乳腺癌是激素依賴性腫瘤。雌激素與其受體（ER）結合后，受體構象發(fā)生改變，轉錄活性區(qū)域AF1和AF2暴露，受體組成二聚體形成轉錄復合物，此復合物通過結合雌激素反應元件（ERE）促進靶基因轉錄，最終促進腫瘤細胞增殖。 內分泌治療主要通過作用于抑制雌激素或雌激素受體達到抑制腫瘤生長的作用，從藥理學角度來講，相較于作用于配體（雌激素）的藥物，作用于受體（ER）的藥物起效更加直接，并且變異性小。 作用于ER的藥物的化學結構是影響其親和力及藥效的重要因素。 以氟維司群為例，由于其具有與雌激素高相似性的化學結構，與ER的親和力達89%，與他莫昔芬（2.5%）相比明顯增加。此外，劑量效應研究結果顯示：氟維司群劑量>250 mg時，下調ER表達的作用更加顯著（圖1）。 圖1：氟維司群劑量>250 mg時，下調ER表達作用更顯著 同時，氟維司群的側鏈結構在阻斷AF2區(qū)域同時能夠改變ER的穩(wěn)定性，促進其一步降解。 有研究結果顯示，氟維司群能夠明顯減少ER細胞核穿梭能力，在其作用下，ER表達核分布明顯減少，從而使雌激素受體留在胞漿內，促進了溶酶體降解ER，同時也阻斷了AF1的作用。而他莫昔芬對ER的分布沒有顯著影響。 另一方面，與選擇性ER調節(jié)劑他莫昔芬相比，氟維司群可高親和力地結合、阻斷并下調ER，發(fā)揮純抗雌激素作用，且無受體的激動作用，從而使患者獲得病情的持續(xù)緩解，并可延緩耐藥發(fā)生，對他莫昔芬耐藥患者仍然有效。 圖2：氟維司群對他莫昔芬耐藥患者仍有效 CBCS指南推薦在一種藥物治療進展后，應選擇另一種不同作用機制的藥物，以期發(fā)揮藥物治療的最大臨床獲益。通過多項研究表明，輔助NSAI治療失敗后，晚期一線換用另一種SAI的臨床獲益率僅30%，緩解率僅1%，疾病可能快速進展?；A研究提示，輔助治療使用過AI、晚期一線又使用AI的ESR1突變率可高達30%以上，由于目前ESR1的檢測不可實現(xiàn)，一旦AI互換，存在30%左右患者得到無效治療的可能。 經AI治療后，乳腺癌從早期到晚期復發(fā)轉移，ESR1基因發(fā)生突變的幾率升高，該突變位于ERα受體蛋白的配體結合區(qū)（LBD），可導致雌激素受體非配體依賴的持續(xù)性激活，因此即便在沒有雌激素刺激的情況下依舊可以啟動后續(xù)的信號通路，促進腫瘤細胞的生長和增殖。在這種情況下，作用于雌激素而非ER的藥物無法發(fā)揮療效，而直接靶向于ER的藥物, 如足劑量的氟維司群, 對ERα突變的患者可能仍然有效。 一定比例的乳腺癌轉移灶分子表達與原發(fā)灶并不一致，而轉移灶的組織活檢較為困難且異質性強，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）可能會有助于幫助晚期乳腺癌的治療更為精準。PET-CT與示蹤劑（FES）共同使用可為臨床提供乳腺癌組織及轉移灶內癌細胞ER分布、密度變化及活動狀態(tài)等方面的信息。 FES-PET CT證實在使用氟維司群之后，患者體內ER水平顯著降低，并且降低的幅度和療效明顯相關（圖3）。 圖3：FES-PET掃描結果證實氟維司群可有效降低雌激素血漿水平 由此可見，新示蹤劑的開發(fā)和新臨床研究的開展將進一步完善內分泌的療效預測及推動內分泌精準治療。 （程心整理）
從左到右：沈鎮(zhèn)宙教授、邵志敏教授、徐兵河教授、江澤飛教授
程能能教授
張劍醫(yī)生
