攝影——林新平
首個乳腺癌靶向治療的前世今生
接觸過乳腺癌的讀者可能都聽說過赫賽汀這種藥物，那么你是否了解它呢？
首先，赫賽汀到底是什么藥？它是一種針對HER2（念做“赫兔”）的靶向藥物。我們常?？梢栽谝恍﹫蟾嬷锌吹健癏ER2”，它的全稱是“人類表皮生長因子受體2”，HER2在25%-30%的乳腺癌患者是陽性的。那么為什么在乳腺癌病人中，我們要關(guān)注HER2呢？因為HER2能促進腫瘤細胞的生長與轉(zhuǎn)移，所以HER2陽性的病人腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性更大，總生存期也更短。在赫賽汀出現(xiàn)之前，臨床醫(yī)生對于HER2陽性的病人，沒有改善她們治療結(jié)果的很好方法。作為HER2靶向藥物，赫賽汀是目前重要的乳腺癌輔助治療的手段，它可以像定位導(dǎo)彈一樣，專門作用于HER2，阻斷HER2的一系列作用，達到減小腫瘤的效果。赫賽汀是乳腺癌治療歷史上的一個里程碑，其療效被許多臨床試驗所證實。例如2017年3月的《柳葉刀》雜志中介紹了一項著名的大型臨床試驗的最新追蹤結(jié)果[1]。研究人員對5102名HER2陽性的、已經(jīng)完成初步治療的早期乳腺癌患者進行了分組，其中1702人給予1年的赫賽汀治療，1700人進行為期2年的赫賽汀治療，其余患者則不用赫賽汀只進行觀察。在對完成治療的患者進行平均11年的隨訪后，研究人員發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用赫賽汀可以明顯提高這類患者的10年無病生存率：觀察組為63%，1年赫賽汀治療組為69%，而2年赫賽汀治療組也是69%，但2年的赫賽汀治療副作用更明顯。值得注意的是，由于赫賽汀在研究過程中展現(xiàn)的優(yōu)異表現(xiàn)，甚至有884名觀察組的病人在試驗進行到一半時另外接受了赫賽汀治療，更是證明了赫賽汀在HER2陽性早期乳腺癌治療中的有效性。
雖然現(xiàn)在赫賽汀已被廣泛使用，但是其誕生卻經(jīng)歷了重重艱辛。為了紀(jì)念赫賽汀和它的研發(fā)者，還有一部改編自同名小說的電影《生存證明》在2008年上映呢！那么這個藥物從出生到如今的輝煌，背后到底有著怎樣的故事呢？
電影《生存證明》海報
HER2最早是在上世紀(jì)80年代的美國麻省理工學(xué)院被發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時基因泰克公司想通過它來研發(fā)新的藥物，但是在具體的研究過程中，公司并沒能找到合適的突破口開發(fā)出新藥。
直到1986年的一次會議中，基因泰克的德國研究員阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich）提到了HER2，這引起了丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Slamon）的注意，他是一名來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的腫瘤學(xué)家，也就是后來的“赫賽汀之父”。作為腫瘤學(xué)家的斯拉蒙，敏感地想到通過“癌癥”來架起HER2和新藥之間的橋梁。于是他和烏爾里希在基因泰克公司的支持下，開始研究HER2和HER2相關(guān)的藥物。
斯拉蒙想，既然HER2能促進腫瘤細胞的生長與轉(zhuǎn)移，而HER2在四分之一的乳腺癌患者的癌組織中是陽性的，那么如果不讓癌細胞的HER2正常工作，是不是就可以減緩這類患者腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移呢？雖然理想很美好，但是研究的實際進行并不是那么一帆風(fēng)順。研究進行了6年后，隨著那個年代許多投資靶向抗癌藥的公司因為研發(fā)失敗而虧損倒閉，基因泰克公司也耐不住性子了。眼看斯拉蒙手中還沒有新藥拿出，他們生怕這款新藥的研發(fā)也無法成功，就從HER2靶向藥的研發(fā)中撤資。雪上加霜的是，斯拉蒙的合作人烏爾里希也因為失去信心退出了研究，繼續(xù)堅持研究的斯拉蒙更是讓周圍的許多人不理解。
電影《生存證明》
但是我們的赫賽汀之父有著異于常人的毅力。懷揣著拯救無數(shù)乳腺癌患者的希望，斯拉蒙與自己的小團隊在條件艱苦的實驗室里不分日夜地繼續(xù)埋頭苦干。在1990年，第一支抗HER2的藥物終于誕生并在老鼠身上試用，這一藥物被命名為“赫賽汀”。短短4個月后，斯拉蒙便在一位HER2陽性的患者身上注射了這支新藥，并成功使得腫瘤縮小。
這一結(jié)果鼓舞了斯拉蒙，即便基因泰克公司仍舊沒有增加投資，他也咬咬牙，募集了15名勇敢的乳腺癌病人進行了臨床試驗。雖然最后只有5位婦女完成了所有試驗，但在她們身上，斯拉蒙發(fā)現(xiàn)赫賽汀在HER2陽性患者中確實有效果，其中一人的腫瘤甚至消失了！
1994年，人們開始漸漸關(guān)注到斯拉蒙的新藥研究，患者的強烈要求使得基因泰克公司終于迫于壓力在1996年再次投資赫賽汀的臨床試驗。藥物的良好療效[2]引起了廣泛關(guān)注，并使得赫賽汀在1998年9月上市，這時距離斯拉蒙開始埋頭研究HER2，已經(jīng)過去了整整12年。2002年，赫賽汀也正式進入中國市場。從“出生”到現(xiàn)在的20年間，赫賽汀已經(jīng)拯救了無數(shù)乳腺癌患者，也大力推動了其他靶向藥物的開發(fā)。而此時我們的主人公斯拉蒙，卻沒有因為他這一巨大的成功停止追逐科學(xué)的腳步。即便獲得了總統(tǒng)的授獎，事跡被搬上大銀幕，他也都和以前一樣，每天依舊在UCLA的實驗室里勤勤懇懇地繼續(xù)著其他的研究。
縱觀洋洋灑灑的醫(yī)學(xué)史，還有數(shù)不盡的，和赫賽汀一樣拯救了千千萬萬患者的藥物，而斯拉蒙的故事也許還發(fā)生在世界的角角落落。在人類對抗疾病的艱苦過程中，不僅僅是我們這些當(dāng)下的患者和醫(yī)生在付出努力，在許多我們看不見也不曾知曉的地方，還有著無數(shù)勇敢的人們在默默地與我們一起并肩戰(zhàn)斗。
（作者：盛小楠、楊凡、陸勁松）
