鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2（SGLT2）是負責(zé)腎臟葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運體，位于近曲小管 S1/S2 段。SGLT2 抑制劑（SGLT2i）可以通過選擇性抑制腎小管上的 SGLT2，減少葡萄糖重吸收，排出多余糖分，達到降糖效果。
然而隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn) SGLT2i 除了降糖療效外，還能夠顯著降低腎臟疾病風(fēng)險。
以達格列凈為例，除了適用于 2 型糖尿病成人患者，還可用于慢性腎臟病成人患者的治療：
● 可降低有進展風(fēng)險的慢性腎臟病成人患者的 eGFR 持續(xù)下降。
● 可降低終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的風(fēng)險。
那么 SGLT2i 可治療慢性腎病的機制如何？具體臨床應(yīng)用中又需要注意哪些細節(jié)？今天一起來梳理下。
一、機制解析：SGLT2i 可改善高濾過及缺氧狀態(tài)，為腎臟「雙重減負」
高血壓、糖尿病、腎小球病等多種疾病可能導(dǎo)致腎小球呈高濾過狀態(tài)和腎臟缺氧。腎小球高濾過和長期腎臟缺氧會驅(qū)動機體發(fā)生一系列生理病理變化，導(dǎo)致蛋白尿增加和腎功能降低，進一步加重腎病風(fēng)險，甚至引發(fā)終末期腎病（ERSD）[1,2]。
SGLT2i 可直擊上述致病「源頭」，雙管齊下，達到腎臟保護的作用（圖 1）[1]：
一方面可恢復(fù)管-球反饋，令流經(jīng)遠曲小管致密斑的 Na 增加，激活致密斑感受器，隨后造成腺苷的旁分泌釋放引起入球小動脈收縮，收縮入球小動脈，改善腎小球高濾過狀態(tài)，降低腎小球高壓。
另一方面可抑制腎小管重吸收過程，減少 Na /K 泵 ATP 耗氧量，改善腎臟缺氧，為腎臟減負。
圖 1 SGLT2i 改善腎小球高濾過和缺氧狀態(tài)機制[3,4]
二、效果解讀：SGLT2i 治療腎病，尿蛋白和 eGFR 均可獲益，安全性良好
SGLT2i 可以通過雙重機制帶來腎臟保護作用。那么，具體到臨床上，其應(yīng)用效果如何？以達格列凈為例，一起來看下具體的應(yīng)用數(shù)據(jù)。
《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》公布了 DAPA-CKD 試驗中患者尿蛋白水平以及估算腎小球濾過率（eGFR）隨治療時間變化的分析結(jié)果，分別從尿蛋白和 eGFR 這兩項指標(biāo)印證了 SGLT2i 達格列凈所帶來的腎臟獲益，并對安全性也做了詳細分析。
2.1 達格列凈可有效降低 CKD 患者蛋白尿水平，延緩 eGFR 降低
● 蛋白尿方面（圖 2）：在總?cè)巳褐?，達格列凈組尿白蛋白與肌酐比值（UACR）平均降低 42.9%，安慰劑組 UACR 平均降低 19.2%；與安慰劑相比，達格列凈治療使 UACR 額外降低 29.3%（95% CI -33.1～-25.2，P < 0.001）。此外，達格列凈可逆轉(zhuǎn) CKD 患者的尿白蛋白且延緩惡化[5]。
圖 2 達格列凈組和安慰劑組治療 CKD 患者的 UACR 自基線變化[5]
● eGFR 方面（圖 3）：達格列凈組 eGFR 自基線變化的慢性斜率為 –1.67 ± 0.11 mL/min/1.73m2/年，安慰劑組為 –3.59 ± 0.11 mL/min/1.73m2/年，兩組慢性斜率差異為 1.92 mL/min/1.73m2/年（95% CI 1.61～2.24），達格列凈組較安慰劑組顯著延緩 eGFR 降低[5,6]。
圖 3 達格列凈組和安慰劑組治療 CKD患者的 eGFR 自基線變化[6]
2.2 達格列凈治療 CKD 不良事件發(fā)生率與安慰劑組類似，安全性良好
在安全性方面，DAPA-CKD 的研究結(jié)果也顯示，達格列凈組和安慰劑組的不良事件和嚴重不良事件的整體發(fā)生率相似，說明達格列凈在 CKD 患者中總體安全性良好[6]。低血糖事件方面，達格列凈單藥治療嚴重低血糖發(fā)生率為 0.7%，安慰劑組為 1.3%，達格列凈不增加嚴重低血糖風(fēng)險[6]。
此外，CREDENCE 和 DAPA-CKD 試驗還證明，SGLT2i 可以安全使用，并且可以降低腎臟不良事件和腎功能突然下降的風(fēng)險，即使在急性腎損傷（AKI）高風(fēng)險患者中也是如此[7]。
DAPA-CKD（HR 0.77，95% CI 0.54～1.10）和 CREDENCE（HR 0.79，95% CI 0.52～1.19）的事后分析結(jié)果，見圖 4[7]。
圖 4 使用 SGLT2i 與安慰劑的 AKI 風(fēng)險比較[7]
三、應(yīng)用關(guān)注：嚴格把握適應(yīng)證，掌握 SGLT2i 用法用量
SGLT2i 顯示出了確切的腎臟獲益，臨床上需要根據(jù)患者情況，嚴格把握適應(yīng)證，掌握合理的用法用量。
雖然 SGLT2i 是降糖藥出身，但由于其腎臟保護作用，因此伴有或不伴有 2 型糖尿病的 CKD 患者，均可使用 SGLT2i[8]。
不過，對于不同 eGFR 水平的 CKD 患者，達格列凈的用法用量有所區(qū)別[9]：
eGFR ≥ 25 mL/min/1.73m2 ，推薦起始劑量為 10 mg，口服，每日一次。
eGFR < 25 mL/min/1.73m2，不推薦起始治療，但患者如果正在使用達格列凈治療，可繼續(xù)口服 10 mg，每日一次。
透析：禁用。
值得注意的是，SGLT2i 可能引起 eGFR 初始一過性下降，這是 SGLT2i 類藥物的藥理特性，與不良結(jié)局無關(guān)。為了在治療前盡量減少 eGFR 的初始降低，可采取相關(guān)措施，如減少/停止利尿劑，防止容量減少和避免使用腎毒性藥物/造影劑[8]。
此外，SGLT2i 可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量減少。腎功能受損患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73m2）、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者血容量不足和低血壓風(fēng)險可能增加。具有以上一種或多種特征的患者在治療開始前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能，并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能[9]。
四、小結(jié)
SGLT2i 可通過改善高濾過及缺氧狀態(tài)的雙重機制發(fā)揮腎臟保護作用，有效降低 CKD 患者的蛋白尿，延緩 eGFR 的降低，安全性也良好。
具體臨床應(yīng)用過程中，可根據(jù) CKD 患者的 eGFR 水平?jīng)Q定是否給予 SGLT2i，以及制定合適的劑量。此外，SGLT2i 治療過程中應(yīng)關(guān)注患者的血容量狀態(tài)和腎功能，合理應(yīng)對。期待隨著人們對 SGLT2i 認識的加深，更多 CKD 患者能從中獲益。
互動答題
最后我們做個小調(diào)研，看看你對 SGLT2i 治療 CKD 的知識了解多少。
延伸閱讀：
想了解更多 SGLT2i 的獲益證據(jù)？點擊下方鏈接詳細了解～
本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
內(nèi)容策劃：武妙蘭
內(nèi)容審核：龍瑞瑾
參考文獻：
[1] Romagnani P, et al. Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2017 Nov 23;3:17088.
[2] Bae J, et al. Non-Albumin Proteinuria (NAP) as a Complementary Marker for Diabetic Kidney Disease (DKD). Life (Basel). 2021 Mar 10;11(3):224.
[3] Thomas MC, et al. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure. Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2098-2107.
[4] Huang W, et al. Recent Advances in the Emerging Therapeutic Strategies for Diabetic Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Sep 17;23(18):10882.
[5] Jongs N, et al. Effect of dapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Nov;9(11):755-766.
[6] Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sj?str?m CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446
[7] van der Aart-van der Beek AB, de Boer RA, Heerspink HJL. Kidney and heart failure outcomes associated with SGLT2 inhibitor use. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):294-306.
[8] Liew A, Lydia A, Matawaran BJ, et al. Practical considerations for the use of SGLT-2 inhibitors in the Asia-Pacific countries-An expert consensus statement. Nephrology (Carlton). 2023 Aug;28(8):415-424.
[9] 達格列凈片說明書.
