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2017 年 6 月 16-18 日中國(guó)生理學(xué)會(huì)腎臟生理學(xué)分會(huì) 2017 學(xué)術(shù)年會(huì)暨低氧誘導(dǎo)因子新理論與臨床國(guó)際高峰論壇在南京召開(kāi)。6 月 17 號(hào)為低氧誘導(dǎo)因子新理論與臨床國(guó)際高峰論壇，中國(guó)腎臟生理學(xué)會(huì)主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎內(nèi)科主任郝傳明教授擔(dān)任了此專(zhuān)場(chǎng)主席，中國(guó)腎臟生理學(xué)會(huì)主任委員管又飛教授、中華腎臟病學(xué)會(huì)主任委員余學(xué)清教授、上海長(zhǎng)征醫(yī)院梅長(zhǎng)林教授、東南大學(xué)腎臟病研究所所長(zhǎng)劉必成教授以及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院陳江華教授分別主持了各專(zhuān)題內(nèi)容的討論。

余學(xué)清 教授

 郝傳明 教授

陳楠 教授

 Patrick Maxwell 教授

本次大會(huì)是由中國(guó)生理學(xué)會(huì)腎臟生理學(xué)分會(huì)舉辦，同時(shí)也受到了中華腎臟病學(xué)會(huì)的大力支持。高峰論壇誠(chéng)邀了國(guó)內(nèi)外多位知名的腎臟病學(xué)專(zhuān)家就低氧誘導(dǎo)因子（HIF）與腎性貧血的研究進(jìn)展進(jìn)行深入探討。開(kāi)場(chǎng)余學(xué)清教授結(jié)合中國(guó)研究數(shù)據(jù)分析了目前中國(guó)腎性貧血的管理現(xiàn)狀，郝傳明教授則詳盡的講解了對(duì)腎性貧血發(fā)生機(jī)制的最新認(rèn)識(shí)，陳楠教授重點(diǎn)介紹了 HIF 穩(wěn)定劑中最具有代表性的 FG-4592（羅沙司他）的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。本次大會(huì)還邀請(qǐng)到英國(guó)劍橋大學(xué) Patrick Maxwell 教授，美國(guó) Vanderbilt 大學(xué) Volker Haase 教授、英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué) Damien Ashby 教授等國(guó)外知名學(xué)者進(jìn)行了精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告并與中國(guó)專(zhuān)家進(jìn)行了深入的學(xué)術(shù)交流。

  余學(xué)清 中華腎臟病學(xué)會(huì) 主任委員

余學(xué)清教授結(jié)合中國(guó)的臨床研究數(shù)據(jù)為大家分享了中國(guó)腎性貧血的治療現(xiàn)狀。研究顯示貧血是死亡的重要危險(xiǎn)因素。貧血在 CKD 患者早期就可能出現(xiàn)，需要早期重視并予以糾正，使 CKD 患者得到更多獲益。中國(guó)的透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（DOPPS）對(duì)北京、廣州和上海三個(gè)城市 2010～2011 的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。研究發(fā)現(xiàn)在幾個(gè)城市中，終末期腎?。‥SRD）的主要病因都是腎炎，其次為糖尿病，隨著糖尿病患者迅猛增長(zhǎng)，糖尿病腎病也將成為更艱巨的挑戰(zhàn)。研究數(shù)據(jù)表明血紅蛋白 10 g/dL 以下的患者比例較高：廣州為 43%，上海為 41%，北京為 26%。目前腎性貧血面臨的挑戰(zhàn)主要是 Hb 達(dá)標(biāo)率低，余教授還通過(guò)其所在中心的研究數(shù)據(jù)分析顯示 67.38% 的 PD 患者血紅蛋白小于 110 g/L。研究還發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白和全因死亡以及心血管事件也密切相關(guān)。

 郝傳明   中國(guó)生理學(xué)會(huì)腎臟生理專(zhuān)委會(huì)主任委員

郝傳明教授提出目前對(duì)腎性貧血的最新認(rèn)識(shí)與既往有所不同。早期研究顯示 EPO 是促進(jìn)紅細(xì)胞生成的重要因子，而成人 EPO 主要是腎臟產(chǎn)生。CKD 患者腎臟功能受損導(dǎo)致 EPO 的產(chǎn)生下降導(dǎo)致了貧血的發(fā)生，所以認(rèn)為 EPO 缺乏是腎性貧血最重要的致病原因。然而這一觀點(diǎn)正在受到一些挑戰(zhàn)：

（1）CKD 早期貧血患者的血清 EPO 水平與正常人相比并無(wú)下降，甚至升高。研究發(fā)現(xiàn)，在輕至中度的 CKD 患者中，EPO 濃度與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，即血紅蛋白水平越低，血清 EPO 濃度則越高。但是在肌酐清除率小于 40 ml/min 的 CKD 患者中，血清 EPO 水平明顯下降且失去與貧血程度的相關(guān)性。

（2）隨著對(duì)低氧誘導(dǎo)因子認(rèn)識(shí)的加深，了解到機(jī)體對(duì)于缺氧的反應(yīng)是系統(tǒng)性的，并不是僅腎臟的反應(yīng)。紅細(xì)胞生成過(guò)程中還需要鐵，而鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵代謝的重要因子，可以抑制鐵的吸收。研究發(fā)現(xiàn) HIF 表達(dá)增加可以抑制鐵調(diào)素。近期人體研究發(fā)現(xiàn)，在腎性貧血患者，脯氨酸羥化酶抑制劑，可以有效提升血紅蛋白水平。而這時(shí)血 EPO 的水平僅為外源性 EPO 治療時(shí)的數(shù)十至數(shù)百分之一。

  Patrick Maxwell 英國(guó)劍橋大學(xué)  

Maxwell 教授主要介紹了 HIF 的作用及與氧感受器的相關(guān)性。組織學(xué)培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞表達(dá) EPO，此表達(dá)受氧調(diào)控。在低氧的條件下，腎臟可以產(chǎn)生更多的 EPO。HIF 在人體中參與多種生理機(jī)能的調(diào)控包括 EPO 生成、血管生成、能量代謝等。在正常氧環(huán)境下 HIFα可結(jié)合 VHL 蛋白，通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。在低氧的情況下 HIF-PH 受到抑制，HIF 信號(hào)通路激活。脯氨酸羥化酶（PHD）抑制劑可以保護(hù)對(duì)抗腎再灌注的損傷（IRI），PHD1 缺失可預(yù)防腎臟 IRI。未來(lái) PHD 抑制劑在 CKD 患者中具有極大的治療潛力。

 陳楠 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)前副主任

委員

HIF-PH 這類(lèi)研發(fā)藥物中具有代表性的是 FG-4592（羅沙司他），它可逆地抑制 HIF-PH，短暫穩(wěn)定 HIF-α，增加 HIF 靶基因表達(dá)，如 EPO 和鐵穩(wěn)態(tài)基因。羅沙司他可在氧分壓正常的情況下抑制 HIF-PH。

瑞金醫(yī)院的陳楠教授重點(diǎn)介紹了羅沙司他的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。羅沙司他國(guó)內(nèi)外 II 期臨床研究評(píng)估了廣泛的 CKD 患者人群：穩(wěn)定透析，初始透析和非透析，ESA 低反應(yīng)患者。對(duì)于透析和非透析患者都可以持續(xù)升高 Hb，且呈劑量依賴(lài)性，并且所有隊(duì)列的鐵調(diào)素水平下降。對(duì)于非透析患者，治療應(yīng)答率達(dá) 90%，維持穩(wěn)定 Hb。對(duì)于透析患者，糾正和維持 Hb 水平口服鐵劑和靜脈鐵劑同樣有效。

羅沙司他在中國(guó)的 II 期臨床研究期間未見(jiàn)治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。AEs 一般為輕至中度，而且多為終末期腎病患者常見(jiàn)的不良事件。

目前羅沙司他正在全球開(kāi)展超過(guò) 8000 例的 III 臨床研究，中國(guó)已經(jīng)率先完成了兩項(xiàng) III 期臨床研究以支持中國(guó)的注冊(cè)批準(zhǔn)。入組人群分別為 300 例透析的 CKD 患者和 150 例非透析的 CKD 患者。這些研究將進(jìn)一步證實(shí)羅沙司他在中國(guó)腎性貧血患者中的療效與安全性，并且不久將應(yīng)用于臨床。

與會(huì)專(zhuān)家一致相信 HIF 脯氨酸羥化酶抑制劑作為全新機(jī)制治療腎性貧血藥物，未來(lái)將為腎性貧血患者帶來(lái)新的希望。