羅沙司他，12月18日中國全球首發(fā)上市，批準用于慢性腎臟?。–KD）透析患者的貧血治療，包括血液透析和腹膜透析患者。在年底這樣的重磅消息不斷刷新著屏幕，可謂是腎病透析患者的福音，為何羅沙司他成為了如此重磅的產(chǎn)品？首先，羅沙司他是以卓越的臨床治療優(yōu)勢進入優(yōu)先審評；其次羅沙司他選擇在中國首發(fā)，也是難得的全球創(chuàng)新藥物在國內(nèi)首先上市，而非美國或者歐洲。科睿唯安預(yù)測本品在 2022 年的銷售額可達 20 億美元，而EvalutePharma分析師則預(yù)測本品的銷售額峰值可達58-81億美元。首先我們來看羅沙司他的治療領(lǐng)域市場如何？
巨大的市場空間
中國成年人群慢性腎臟病患病率為的10.8%，患者人數(shù)大約為1.2億，我國終末期腎病患者人數(shù)接近200萬，慢性腎臟病增長率將超過17%，接受透析的患者人數(shù)近40萬，年增長率高達15%~20%, 腎性貧血在透析患者發(fā)病率高達98.2%，但透析患者的貧血治療達標率（Hb≥11g/dL）僅為21.3%。
2018年ASN年會來自美國非透析CKD（NDD-CKD）近百萬人群大樣本的研究數(shù)據(jù)顯示，CKD3期以上患者中有16.9%的患者存在輕度貧血，4%為中度貧血，0.6%為嚴重貧血，合計21.5%。在686649名高危NDD-CKD患者中，貧血發(fā)病率為110.3/千患者年，近十分之一。而國內(nèi)貧血的發(fā)生率更高，一項對腎臟科門診和住院CKD患者貧血狀況的調(diào)研顯示，CKDl—5期患者貧血患病率依次為：22.0％、37.0％、45.4％、85.1％和98.2％。透析與非透析CKD患者貧血患病率分別為98.2％和52.0％。
除了腎性貧血這個高速增長的市場，通過適應(yīng)癥的擴展，未來也可以應(yīng)用于腫瘤相關(guān)性的貧血。腫瘤相關(guān)性（Cancerrelatedanemia,CRA）發(fā)生率高達60%。 2012年中國CRA調(diào)查顯示，共有7972例腫瘤患者有Hb記錄，平均Hb為（114.48±19.64）g/L，CRA發(fā)生率為60.83%，其中輕度貧血40.84%，中度貧血15.67%，重度貧血3.47%，極重度貧血0.84%。
現(xiàn)有的治療手段及其問題
使用紅細胞生成刺激劑（ESAs）輔以補鐵，是目前 CKD（慢性腎?。?患者貧血主要的治療方案。
*TSAT轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度,SF鐵蛋白
而國內(nèi)促紅EPO市場主要是三生制藥占據(jù)大半，由于EPO既可用于慢性腎病引起的貧血，也可用于癌癥化療引起的貧血，還可用于長期服用某些藥物導(dǎo)致的貧血，如齊多夫定。我國EPO市場遠未飽和，市場處于爆發(fā)階段。未來的幾年里，我國的EPO市場必將高速增長，2025預(yù)期將達50億元人民幣。但由于羅沙司他上市，EPO產(chǎn)品增速必將會受到影響。
EPO產(chǎn)品包括普通EPO和長效EPO兩種。中國市場針對慢性腎衰致貧血的EPO產(chǎn)品為普通EPO產(chǎn)品，尚無已上市銷售的長效EPO產(chǎn)品。 目前治療首發(fā)的劣勢：普通EPO產(chǎn)品存在給藥頻繁、造成患者紅細胞數(shù)量波動大等不足， 并易引發(fā)血栓等不良后果。而長期的注射也給病人帶來了不少的煩惱。長效化產(chǎn)品目前均處于臨床前期 EPO的使用可能引發(fā)嚴重的不良心血管反應(yīng)，而貧血控制注射的鐵劑潛在風(fēng)險也很高，臨床急需一種可用于腎性貧血治療的高效安全的創(chuàng)新藥物，最好是口服制劑。
低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑（羅沙司他）應(yīng)運而生
隨著羅沙司他的上市，同靶點下的藥物也備受關(guān)注，如Akebia的vadadustat、GSK的Daprodustat以及Bayer的molidustat，Akros的Enarodustat 。大多數(shù)都進入臨床三期。
通過穩(wěn)定HIF，抑制其降解，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)，適度增加促紅素的濃度，提高促紅細胞生成素（EPO）受體的敏感性，協(xié)調(diào)紅細胞的生成，降低鐵調(diào)素水平，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量及活性，促進鐵的吸收利用，而且耐受良好。
HIFα主要有HIF-1α和HIF-2α兩種。在人體和鼠類模型里，腎纖維母細胞在缺氧條件下會直接激活HIF-2α，而不激活HIF-1α。這一事實表明在正常的促紅細胞生成素的產(chǎn)生中，HIF-2α起著更為重要的作用，而發(fā)現(xiàn)PHD2是主要參與調(diào)控與促紅細胞生成素相關(guān)的HIF-2α水平的酶。
綜上，羅沙司他雖然選擇性不強，但半衰期最長，每周只需三次給藥。
羅沙司他的上市臨床數(shù)據(jù)主要來自在中國進行的治療透析依賴（DD）和非透析依賴（NDD）的 CKD 患者貧血的兩項 III 期臨床試驗以及日本腹膜透析（PD）和血液透析（HD）的 CKD 人群中進行的兩項 III 期臨床試驗。具體的臨床數(shù)據(jù)不再具體講述，總之與EPO的對比研究都發(fā)現(xiàn)其非劣效性以及對一些鐵參數(shù)更好的改善。而評估新型貧血藥物roxadustat（羅沙司他）治療慢性腎臟病（CKD）患者貧血的2個III期臨床研究OLYMPUS（非透析依賴）和ROCKIES（透析依賴）均達到了主要終點，這些更為長期大規(guī)模的研究結(jié)論也與之前的研究保持了一致性。此外，羅沙司他還在積極開展骨髓增生異常綜合征相關(guān)的貧血的治療適應(yīng)癥拓展。
一些隱憂
羅沙司他主要的不良反應(yīng)是頭疼，背痛，疲勞，腹瀉，大多數(shù)比較輕微，耐受性良好。但從作用機制上來看，受HIF調(diào)節(jié)的靶基因超過100種，在包括調(diào)節(jié)能量代謝、血管再生、EPO合成、調(diào)節(jié)炎癥、維持鐵穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細胞增生和遷移、調(diào)節(jié)細胞與細胞外基質(zhì)(ECM)間的相互作用等眾多生理及病理過程中發(fā)揮重要的作用。VEGF是受HIF調(diào)節(jié)的重要細胞因子，其在促進血管病的發(fā)生從而潛在地促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中具有重要意義。 EPO基因表達主要受PHD2調(diào)控，而上述PHI對促進EPO基因表達均為非特異性使用FG-4592干預(yù)CKD小鼠6 d，即可以明顯增強高磷誘導(dǎo)的血管鈣化，且以上臨床研究并未評估PHI對血管鈣化的影響。
總之，EPO 類似物在改善腎性貧血的同時，會導(dǎo)致血壓升高、血栓生成、皮下給藥不便等問題存在，輸血治療費用昂貴，鐵劑會導(dǎo)致過敏且只適合伴缺鐵的腎性貧血。羅沙司他口服給藥，能夠適量升高EPO 的濃度，有效地減輕EPO 類似物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時降低了血清鐵調(diào)素、改善鐵代謝，減少補鐵的可能性，可為臨床提供一種治療腎性貧血的新手段。
