腎性貧血的糾正是慢性腎臟病（CKD）管理中至關(guān)重要的一環(huán)，其臨床治療長期依賴鐵劑與紅細胞生成刺激劑（ESAs），但管理現(xiàn)狀并不理想，大量腎性貧血患者的治療需求尚未得到滿足，領(lǐng)域內(nèi)也始終未見突破。然而，在中華醫(yī)學會腎臟病學分會（CSN）2017 學術(shù)年會上，兩項有關(guān)低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）的最新臨床研究頻傳捷報，為腎性貧血管理帶來了新的希望。
首個 HIF-PHI，羅沙司他突破
腎性貧血治療瓶頸
陳楠 教授
羅沙司他三期臨床主要研究者、前中華醫(yī)學會腎臟病學會副主任委員
傳統(tǒng)認為，促紅細胞生成素（EPO）產(chǎn)生不足是導致腎性貧血的最重要原因，然而這一觀點正經(jīng)受挑戰(zhàn)。研究顯示，腎性貧血是由多致病因素、多機制導致的疾病，在這當中，低氧誘導因子（HIF）作為細胞轉(zhuǎn)錄因子，通過對 EPO、鐵代謝等下游靶基因表達的調(diào)控，促紅細胞生成，使機體恢復氧平衡，而其亞單位 HIF-α的降解受 HIF-脯氨酰羥化酶調(diào)節(jié)。
羅沙司他（Roxadustat）是用于治療腎性貧血的首個口服小分子 HIF-PHI，能夠在氧分壓正常的情況下抑制 HIF-脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定 HIF-α，促內(nèi)源性 EPO 生成及改善鐵吸收利用，綜合調(diào)控促進紅細胞生成。
為明確羅沙司他對腎性貧血的療效與安全性，兩項 III 期臨床研究在中國進行，分別針對 CKD 透析和非透析患者。
III期臨床試驗再次證實羅沙司他卓越的療效與安全性
兩項研究均為隨機 III 期臨床試驗，分別納入接受透析及 EPOα 治療的終末期腎病患者，及未接受透析且5 周內(nèi)未使用 ESAs 的 CKD 3-5 期患者，研究終點如表 1 所示。
表 1 研究終點
CKD 透析患者研究結(jié)果
26 周初始治療期內(nèi)，最后５周平均 Hb 水平較基線的改變顯示，羅沙司他組達到非劣效性主要終點，且優(yōu)效性分析表明，羅沙司他組平均 Hb 增加明顯高于 EPOα 組（0.75 g/dL vs 0.46 g/dL，p = 0.037，PPS 人群分析）。
CKD 非透析患者研究結(jié)果
第８周末，羅沙司他組達到主要終點，Hb 水平較基線的改變明顯優(yōu)于安慰劑組（1.9 g/dL vs -0.4 g/dL，p<10-15），達到 hb="" 反應(yīng)（較基線增加="" ≥="" 1="" g/dl）的患者比例也明顯高于安慰劑組（84.2%="" vs=""><>
上述研究數(shù)據(jù)顯示，羅沙司他對 CKD 透析與非透析患者的腎性貧血均有顯著療效。此外，C-反應(yīng)蛋白（CRP，炎癥標志物）亞組分析顯示，無論患者是否合并炎癥，羅沙司他均可有效升高和維持 Hb 水平，相比較而言，EPOα 對于炎癥受試者，即使增加劑量，也難以提高 Hb 水平。在安全性方面，初步研究未發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)或非預期的安全信號，有待長期安全性觀察的結(jié)果。
綜合調(diào)控腎性貧血，羅沙司他
有望引領(lǐng)新變革
大會現(xiàn)場
傳統(tǒng)的腎性貧血治療局限于鐵劑和 ESAs，只能分別解決紅細胞生成過程中的一個方面，即升高血循環(huán)中的鐵或超生理濃度的 EPO，不僅療效有限，還存在依從性、鐵過載、EPO 低反應(yīng)性、胃腸道及心腦血管不良反應(yīng)等問題。
羅沙司他作為首個口服 HIF-PHI 藥物，可通過多重機制對腎性貧血的多個致病因素進行綜合調(diào)控。一方面，促進生理濃度范圍內(nèi)內(nèi)源性 EPO 生成；另一方面，改善鐵的吸收利用，降低鐵調(diào)素水平，克服炎癥對紅細胞生成的抑制。全局把握，綜合調(diào)控，從而促紅細胞生成、改善貧血，是羅沙司他與傳統(tǒng)腎性貧血治療藥物顯著的區(qū)別與優(yōu)勢。
在此前的多項 II 期臨床研究中，羅沙司他均取得了良好的療效與安全性結(jié)果。在我國進行的 II 期臨床研究中廣泛覆蓋了不同的 CKD 人群，表明羅沙司他對透析和非透析 CKD 患者均可顯著提高 Hb 水平，并表現(xiàn)出不升高血壓及改善鐵代謝，這些結(jié)果也為 III 期研究打下堅實的基礎(chǔ)。
此次在中國進行的這兩項隨機、多中心、大樣本的 III 期臨床研究，覆蓋了不同嚴重程度的透析與非透析腎性貧血患者，將羅沙司他分別與活性藥物 EPOα 和安慰劑進行對比，隨訪時間長，療效與安全性觀察指標全面，獲得的數(shù)據(jù)與結(jié)論具有可靠性和說服力，對未來我國腎性貧血的治療策略將有重要的指導意義。
在人口老齡化日益嚴重，高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病愈發(fā)流行的當今，CKD 疾病情勢日趨嚴峻，腎性貧血的管理現(xiàn)狀更是不容樂觀，傳統(tǒng)治療藥物已難以滿足患者的治療需求。上述兩項 III 期臨床研究可謂打破了領(lǐng)域內(nèi)的堅冰，羅沙司他作為首個 HIF-PHI，對我國 CKD 透析與非透析腎性貧血患者均可有效升高血紅蛋白，同時不受患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)的影響，有望成為新一代治療藥物，并引領(lǐng)腎性貧血管理的新變革。
