更注重實(shí)用性和操作性！
貧血的治療很早便受到了醫(yī)生關(guān)注。
1900年，Karl Landsteiner發(fā)現(xiàn)ABO血型，標(biāo)志著現(xiàn)代輸血醫(yī)學(xué)的開端，而這時(shí)貧血只能通過輸血來治療。1990年紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）面世后，腎性貧血治療方法在很長一段時(shí)間內(nèi)以外源性注射rHuEPO及補(bǔ)鐵治療為主。低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）為腎內(nèi)科醫(yī)師提供了更多的治療選擇。
倪兆慧教授解讀《中國腎性貧血診斷與治療——基層醫(yī)生培訓(xùn)手冊(cè)》
此次中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)2022年學(xué)術(shù)年會(huì)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倪兆慧教授僅選擇部分重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行講解，下面我們一同學(xué)習(xí)這份根據(jù)《中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》和《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，同時(shí)參考KIDIGO、NICE等指南，編制而成口袋書——《中國腎性貧血診斷與治療-基層醫(yī)生培訓(xùn)手冊(cè)》！
《中國腎性貧血診斷與治療——基層醫(yī)生培訓(xùn)手冊(cè)》目錄
中國腎病貧血診治有何特點(diǎn)？
腎性貧血是指各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素（EPO）絕對(duì)或相對(duì)生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血。
從紅細(xì)胞代謝的角度，腎臟疾病導(dǎo)致貧血的病因與發(fā)病機(jī)制包括：
紅細(xì)胞生成減少：EPO生成不足、EPO活性降低、鐵缺乏及代謝障礙、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、炎癥狀態(tài)、尿毒癥毒素等；
紅細(xì)胞破壞增加：尿毒癥毒素、甲狀腺功能亢進(jìn)、紅細(xì)胞脆性增加等；
紅細(xì)胞丟失增加：透析失血、化驗(yàn)失血等。
倪兆慧教授指出，我國腎性貧血患者治療率和達(dá)標(biāo)率較低。我國腎臟病醫(yī)生需要重視對(duì)非透析慢性腎臟?。–KD）患者的貧血治療。
腎性貧血診斷、評(píng)估與監(jiān)測
1.如何診斷腎性貧血？
首先，需要明確是否存在貧血。其次，需要排除其他疾病導(dǎo)致的貧血。
倪兆慧教授指出，腎性貧血的診斷屬于排他性診斷，診斷流程如下圖[2]。
腎性貧血的診斷流程。注：Hb為血紅蛋白；Hct為紅細(xì)胞比容；MCV為平均紅細(xì)胞體積；MCH為平均紅細(xì)胞血紅蛋白量；MCHC為平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度；Rtc為網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；TSAT為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；SF為血清鐵蛋白；CRP為C反應(yīng)蛋白；sTfR為可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；log Ferritin為鐵蛋白對(duì)數(shù)；CHr為網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白；URO為尿膽原；UBIL為尿膽紅素；TBil為血清總膽紅素；DBil為直接膽紅素；IBil為間接膽紅素；LDH為乳酸脫氫酶。
2.腎性貧血相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)估
因此在患者被診斷為腎性貧血后，需要評(píng)估是否存在以下加重貧血的危險(xiǎn)因素，其可導(dǎo)致患者病情加重及治療低反應(yīng)。
3.腎性貧血相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測時(shí)機(jī)與頻率[2]
腎性貧血患者的監(jiān)測主要包括血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵代謝指標(biāo)、血清葉酸、維生素B12及骨髓象檢查等類別。總體可遵循以下原則定期監(jiān)測：
CKD3期以上患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行貧血篩查；
合并貧血和貧血初始治療階段的CKD患者，至少每月檢測1次血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及SF和TSAT；
貧血維持治療階段或Hb較為穩(wěn)定的CKD患者，至少每3個(gè)月檢測1次血常規(guī)以及SF和TSAT。
腎性貧血治療原則與治療藥物
1.腎性貧血總體治療原則[2]
腎性貧血的總體治療目的是避免患者輸血，減少心血管事件發(fā)生，改善認(rèn)知功能和提高生活質(zhì)量。
2.腎性貧血治療靶目標(biāo)[2]
3.腎性貧血患者鐵缺乏類型與定義[4-6]
由于HIF-PHI可增加腸道對(duì)鐵的吸收、下調(diào)鐵調(diào)素水平、促進(jìn)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放鐵，從而增加機(jī)體可利用鐵、改善鐵代謝紊亂，故可考慮在此類患者中使用HIF-PHI改善鐵代謝并糾正貧血。
4.鐵劑補(bǔ)充方案與停藥指征[7]
5.腎性貧血治療藥物選擇[8-12]
6.口服鐵劑注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)處理
口服鐵劑的不良反應(yīng)主要為不同程度的消化道癥狀，最常見為便秘及惡心，通常比較輕微，因此鐵劑應(yīng)在飯后服用；過敏反應(yīng)少見，表現(xiàn)為氣短、胸痛、血管性水腫和蕁麻疹等，嚴(yán)重過敏反應(yīng)極少見，通常停止口服鐵劑、對(duì)癥處理即可恢復(fù)
（1）餐后服用
以減輕對(duì)胃腸道刺激作用。
（2）避免與降低胃液酸度的藥物同時(shí)服用
以免降低口服鐵劑的吸收，包括碳酸氫鈉、氫氧化鋁等堿性藥物，以及抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑和H2受體阻斷劑類藥物。
（3）鐵劑不宜與以下藥物合用
四環(huán)素、氨霉素；含雄黃的中成藥如六神丸、清熱解毒丸等；含石肯、明礬、滑石的中成藥如牛黃上清丸、明目上清丸等。
（4）避免與影響鐵劑吸收的食物或飲料同時(shí)服用
包括富含鞣酸的茶葉，含鈣、磷豐富的食物如牛奶、花生仁等。
7.靜脈鐵劑輸注過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和處理流程[2]
任何靜脈鐵劑都可能出現(xiàn)危及生命的超敏反應(yīng)，靜脈輸注鐵劑前應(yīng)常規(guī)評(píng)估患者是否存在高危因素。
存在全身活動(dòng)性感染的CKD貧血患者，應(yīng)避免靜脈鐵劑治療。過度靜脈鐵劑輸注，可引起氧化應(yīng)激損傷和機(jī)體鐵超載導(dǎo)致肝臟、心臟、脾臟等重要臟器損害，因此在鐵劑治療過程中，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測鐵代謝指標(biāo)，避免過度鐵劑治療的作用。
輸液反應(yīng)此處分為四種程度并進(jìn)入不同的治療流程。
8.紅細(xì)胞生成因子刺激劑（ESAs）治療時(shí)機(jī)[1]
在起始治療階段，需要根據(jù)CKD患者Hb水平和臨床情況選擇ESAs種類，并決定ESAs起始劑量，對(duì)于初始Hb偏高的患者，應(yīng)降低ESAs起始劑量；對(duì)于既往患有腦血管病、血栓栓塞、癲癇或高血壓的患者，ESAs起始劑量應(yīng)在較低范圍內(nèi)。
9.紅細(xì)胞生成因子刺激劑（ESAs）起始治療劑量與用藥方案
（1）起始給藥劑量
rHuEPO：每周50~150U/kg，分1~3次給藥。
達(dá)依泊汀α：0.45μg/kg，每1~2周給藥1次，控制Hb增長速度在每月10~20g/L。
（2）給藥方式
非透析和腹膜透析患者：皮下注射給藥，特殊情況下也可以選擇靜脈給藥。
規(guī)律血液透析治療患者：建議靜脈或皮下注射給藥。
10.紅細(xì)胞生成因子刺激劑（ESAs）劑量調(diào)整方案
ESAs劑量調(diào)整的頻率取決于初始治療期間Hb濃度的上升速率，以及維持治療期間Hb濃度的穩(wěn)定性，ESAs劑量調(diào)整最小間隔一般為2周。
Hb增長速度隨著個(gè)體對(duì)ESAs反應(yīng)性而變化。嚴(yán)重感染或手術(shù)等可能影響ESAs反應(yīng)性，需根據(jù)患者的臨床狀況重新調(diào)整ESAs劑量。
Hb變異度是慢性腎臟病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其增長速度隨著個(gè)體對(duì)ESAs反應(yīng)性而變化，因此應(yīng)密切監(jiān)測Hb變化，個(gè)體化調(diào)整ESAs劑量。
11.ESAs臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)[13-18]
合并卒中：既往合并腦卒中的患者慎用ESAs。
合并心衰：高劑量ESAs增加心血管事件、死亡及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，Hb≥90g/L的合并心力衰竭CKD患者不建議使用ESAs治療。
合并腫瘤：既往存在惡性腫瘤病史或有活動(dòng)性腫瘤的CKD患者，應(yīng)以最小的ESAs劑量進(jìn)行治療以控制癥狀，Hb靶目標(biāo)<100g/L。
12.ESAs臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及處理[13-21]
ESAs常見不良反應(yīng)包括高血壓、低血壓、非心源性胸痛、頭痛、頭暈、腦卒中、癲癇、咳嗽、呼吸困難、上呼吸道感染、肺炎、惡心.嘔吐、腹瀉、便秘背部疼痛、肢體疼痛、肌肉痙攣、血管通路。
13.HIF-PHI治療
羅沙司他的作用機(jī)制[22]
HIF-PHI是一種新型的治療腎性貧血的小分子口服藥物，羅沙司他是目前國內(nèi)唯一被批準(zhǔn)上市的HIF-PHI類藥物。
（1）藥物機(jī)制：
可促進(jìn)生理范圍內(nèi)EPO生成
同時(shí)下調(diào)鐵調(diào)素水平
增加機(jī)體對(duì)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，減少鐵劑用量
口服劑型的藥物使患者用藥更加便利
（2）HIF-PHI起始治療時(shí)機(jī)及治療靶目標(biāo)
①起始治療時(shí)機(jī)
患者Hb<100g/L，可考慮給予HIF-PHI。
治療治療期間定期評(píng)估高血壓、高血鉀癥、心血管事件等臨床事件。
②治療靶目標(biāo)
HIF-PHI治療的Hb靶目標(biāo)參考ESAs，維持Hb≥110g/L，但不超過130g/L。
HIF-PHI類藥物在生理范圍內(nèi)提高EPO水平，不存在大劑量ESAs時(shí)體內(nèi)EPO水平的過度升高。因此，HIF-PHI治療腎性貧血的Hb靶目標(biāo)能否提高以獲得進(jìn)一步的獲益還有待于深入研究。
（3）HIF-PHI治療方案及劑量調(diào)整原則
①起始劑量推薦（根據(jù)體重）
透析患者為每次100mg（45-60kg）或120mg（z60kg），口服給藥，每周三次。
非透析患者為每次70mg（40-60kg）或100mg（≥60kg），口服給藥，每周三次。
②劑量調(diào)整原則
起始治療階段，建議每2周監(jiān)測1次Hb，直至穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測1次Hb。
依據(jù)患者當(dāng)前的Hb水平及過去4周內(nèi)Hb的變化可4周進(jìn)行—次劑量調(diào)整。如出現(xiàn)患者Hb在2周內(nèi)增加>20g/L且Hb值>90g/L，則需立即降低一個(gè)劑量階梯求。
劑量階梯包括20、40、50、70、100、120、150、200mg；建議最大劑量為2.5mg/kgc。
（4）HIF-PHI治療期間鐵劑應(yīng)用
HIF-PHI治療腎性貧血應(yīng)監(jiān)測鐵代謝狀態(tài)，需要時(shí)聯(lián)合鐵劑治療；口服鐵劑治療在多數(shù)患者中可達(dá)到和靜脈鐵劑一樣的效果。
圖8.一項(xiàng)60例服用羅沙司他患者的研究顯示，無鐵劑（N-23）和鐵劑（N-12，10，10），平均血紅蛋白水平升高2g/L，7周內(nèi)無明顯差異[23]。
目前認(rèn)為，CKD透析前和腹膜透析患者SF<100μg/L和（或）TSAT<20%；血液透析患者SF<200μg/L和（或）TSAT<20%時(shí)應(yīng)聯(lián)合補(bǔ)鐵治療，可首選口服鐵劑，因口服鐵劑與靜脈鐵劑可達(dá)到相似療效，當(dāng)口服鐵劑不能耐受時(shí)可考慮靜脈補(bǔ)鐵治療。
（5）HIF-PHI使用注意事項(xiàng)及合并用藥
①注意事項(xiàng)
在CKD患者中，建議Hb水平穩(wěn)定在靶目標(biāo)內(nèi)。過高Hb水平可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
輕度肝功能損害患者無需調(diào)整起始劑量。在中度或重度肝功能損害的患者中需密切監(jiān)測肝功能，并且適當(dāng)減少羅沙司他的起始劑量。
羅沙司他不應(yīng)與ESAs同時(shí)使用。
運(yùn)動(dòng)員慎用。
孕婦與哺乳期女性禁用羅沙司他，65歲以上患者無需調(diào)整起始劑量，18歲以下患者使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立。
②合并用藥
羅沙司他可導(dǎo)致他汀類藥物曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）增加。合并用藥時(shí)應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測其不良反應(yīng)。
碳酸司維拉姆、醋酸鈣、口服鐵或其他含多價(jià)陽離子藥物及礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和羅沙司他的服用前后間隔至少1小時(shí)（碳酸除外）。
OAT1/OAT3抑制劑（如丙磺舒、特里氟胺）、UGT抑制/誘導(dǎo)劑（如丙戊酸、利福平）、OATP1B1抑制劑（如吉非羅齊、環(huán)孢素）、CYP2C8抑制誘導(dǎo)劑（如氯吡格雷、利福平）可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax增加，聯(lián)合用藥時(shí)需要減少羅沙司他的用藥劑量。
未發(fā)現(xiàn)羅沙司他和質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑）合用存在互相作用。
體外試驗(yàn)提示羅沙司他沒有CYP酶誘導(dǎo)作用，和安非他酮、華法林等合用時(shí)應(yīng)無明顯相互影響。
腎性貧血治療低反應(yīng)原因及對(duì)策
對(duì)ESAs治療低反應(yīng)的患者不應(yīng)簡單增加ESAs劑量，需要首先對(duì)病因進(jìn)行排查和診斷，并針對(duì)性給予處理或治療。
ESA低反應(yīng)的臨床處理方法[24]
特殊人群的腎性貧血治療
特殊人群的腎性貧血治療
《中國腎性貧血診斷與治療——基層醫(yī)生培訓(xùn)手冊(cè)》致力于在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)科學(xué)、規(guī)范推廣《中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》，為基層醫(yī)師日常診療提供強(qiáng)有力的專業(yè)工具，使每一位基層醫(yī)師在診療腎性貧血時(shí)有章可循、有標(biāo)準(zhǔn)可依，不斷提升診療水平和質(zhì)量，從而更好地全心全意地為患者服務(wù)。
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