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來源：中國實(shí)用內(nèi)科雜志（ID：zgsynkzz）

作者：程敘揚(yáng)，趙明輝

作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院

　　　　　北京大學(xué)腎臟病研究所

趙明輝，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)腎臟病研究所所長，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）臨床研究員。兼任亞太腎臟病學(xué)會常務(wù)理事、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會、腎臟病學(xué)分會副主任委員。北京免疫學(xué)會理事長。主要研究慢性腎臟病防治和腎臟疾病免疫炎癥機(jī)制。國家杰出青年、新世紀(jì)百千萬人才國家級人選、科技北京百名領(lǐng)軍人才。發(fā)表SCI論文360篇，H指數(shù)46。兩次獲國家科技進(jìn)步獎。曾獲法國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院賽維雅獎和吳階平-楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎。

腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）常見并發(fā)癥，為正細(xì)胞、正色素性貧血。來自上海的多中心橫斷面研究顯示，非透析CKD患者腎性貧血發(fā)生率約50%，于CKD早期即可發(fā)生，隨著CKD的進(jìn)展逐漸增高，至CKD 5期貧血發(fā)生率達(dá)90%以上，進(jìn)入透析后發(fā)生率進(jìn)一步增高[1]。腎性貧血不僅顯著加速CKD進(jìn)展，增加心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還影響患者的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量[2-3]。

1　腎性貧血的發(fā)生機(jī)制

1.1　促紅細(xì)胞生成素不足　腎臟是成人促紅細(xì)胞生成素（EPO）的主要來源，EPO是骨髓紅系集落形成單位分化成熟過程中的重要細(xì)胞因子，EPO不足是腎性貧血的最重要原因。CKD時腎臟合成EPO下降導(dǎo)致EPO絕對缺乏，或者因合成的EPO量不足以滿足糾正貧血所需而發(fā)生EPO相對缺乏。貧血初期，腎臟及肝臟可通過儲備體系代償性增加EPO合成以糾正貧血，而CKD中晚期儲備逐步衰竭時，EPO絕對缺乏，貧血進(jìn)行性加重[4]。

1.2　鐵缺乏　腎性貧血的另一個重要機(jī)制是鐵缺乏，也是紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療低反應(yīng)的最常見原因。絕對鐵缺乏與飲食限制導(dǎo)致鐵攝入不足、慢性失血等有關(guān)。臨床上CKD患者相對鐵缺乏更常見，其與CKD相關(guān)的鐵代謝異常有密切關(guān)系。

鐵調(diào)素是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是一種由肝臟合成、含25個氨基酸的肽，可通過腎臟排泄[5]。鐵調(diào)素的合成主要受紅細(xì)胞生成活躍程度、鐵補(bǔ)充和炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)。炎癥、鐵超載刺激鐵調(diào)素合成，缺鐵和缺氧則抑制合成。CKD時腎小球?yàn)V過率（GFR）下降導(dǎo)致鐵調(diào)素經(jīng)腎清除減少，同時CKD相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)以及鐵劑的補(bǔ)充促使肝臟合成鐵調(diào)素增加[6]。多種炎癥因子和活性維生素D缺乏均可增加肝臟合成鐵調(diào)素。

增高的鐵調(diào)素結(jié)合巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制細(xì)胞內(nèi)的儲存鐵釋放入血，導(dǎo)致循環(huán)中可利用的鐵不足而發(fā)生“鐵限制性紅系造血”。鐵調(diào)素還通過相同機(jī)制抑制十二指腸上皮細(xì)胞釋放從食物中吸收的鐵。功能性鐵缺乏時需要額外補(bǔ)充遠(yuǎn)高于生理需要的鐵劑來滿足造血對鐵的需求，而這又會刺激肝臟合成更多鐵調(diào)素，形成惡性循環(huán)。

1.3　慢性炎癥　CKD進(jìn)展過程中伴隨著慢性炎癥的逐步加重。慢性炎癥除了刺激肝臟合成鐵調(diào)素影響鐵吸收和利用外，近年發(fā)現(xiàn)其還通過其他機(jī)制抑制造血。炎癥產(chǎn)物犬尿酸（kynurenine）可激活芳基汀受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR），其與低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2α競爭結(jié)合HIF-1β，抑制HIF通路的活化和EPO合成[7]。炎癥導(dǎo)致貧血的其他機(jī)制還有影響紅細(xì)胞壽命、對骨髓造血環(huán)境的抑制等。

1.4　其他影響因素　尿毒癥毒素可導(dǎo)致骨髓抑制與紅細(xì)胞壽命縮短，慢性失血（尤其是血液透析患者）、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨髓纖維化和鋁中毒等均與腎性貧血相關(guān)。

2　腎性貧血的治療現(xiàn)狀

2.1　ESA與鐵劑治療　在ESA應(yīng)用于臨床之前，反復(fù)輸血是腎性貧血治療的惟一手段，患者的血紅蛋白（Hb）長期維持于較低水平。輸血不能有效糾正貧血，及其帶來的輸血反應(yīng)、過敏、疾病傳播、鐵超載等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低、心血管并發(fā)癥和病死率高。1989年隨著第一個重組人EPO（rHu-EPO）的上市，腎性貧血的治療大幅改觀，絕大多數(shù)CKD貧血患者擺脫了輸血需求，在15年內(nèi)使美國CKD患者的平均Hb從<100 g/L升至120 g/L，降低了心血管及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。

ESA通過激活EPO受體促進(jìn)骨髓紅系造血。不同的ESA具有不同的藥代動力學(xué)、半衰期及與EPO受體的親和力，具有不同的療效和不良反應(yīng)。第一代ESA包括兩種短效rHu-EPO：EPOα與EPOβ，是中國患者主要的ESA類治療藥物。第二代ESA包括在EPOα基礎(chǔ)上高糖基化的產(chǎn)品達(dá)依泊汀α和在EPOβ基礎(chǔ)上聚乙二醇化的甲基聚乙二醇EPOβ，特點(diǎn)是長半衰期和低受體親和力。第三代ESA為持續(xù)性EPO受體激動劑。第二、三代ESA在中國沒有上市。所有ESA均需皮下或靜脈給藥。

ESA的普遍應(yīng)用使CKD患者的Hb水平持續(xù)提高。但近年發(fā)現(xiàn)，更高Hb水平（>130 g/L）較Hb 110~120 g/L的患者其高血壓、心血管事件、通路血栓及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。進(jìn)一步研究顯示高Hb帶來的心血管事件與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加可能部分源于高ESA劑量，觀察性研究也提示高ESA劑量是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而近年來的各種腎性貧血指南提倡用最小的ESA劑量來達(dá)到和維持Hb靶目標(biāo)于110 g/L左右。

在ESA治療啟動前應(yīng)保證鐵儲備充分。CKD患者普遍存在鐵缺乏，包括反復(fù)抽血檢查、透析器內(nèi)殘留丟失、隱性胃腸道失血等導(dǎo)致的絕對鐵缺乏，以及與慢性炎癥及腎小球?yàn)V過率（GFR）下降導(dǎo)致的鐵調(diào)素水平增高相關(guān)的功能性鐵缺乏。因此在ESA治療時補(bǔ)充鐵劑是提高ESA療效及降低ESA使用劑量的重要措施。CKD非透析及腹膜透析患者建議補(bǔ)充鐵劑以達(dá)到鐵蛋白（SF）>100 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）>20%；血液透析患者建議SF>200 μg/L，TSAT>20%，并推薦使用靜脈鐵劑[10]?？诜F劑的缺點(diǎn)是吸收差、胃腸道刺激大導(dǎo)致依從性低；而靜脈鐵劑容易導(dǎo)致鐵超載、氧化損傷、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，在臨床使用中應(yīng)該密切監(jiān)測，當(dāng)SF>500 μg/L時應(yīng)減量，并避免SF>800 μg/L。

2.2　目前治療的現(xiàn)狀　近年上海多中心的橫斷面調(diào)查顯示，非透析CKD患者貧血發(fā)生率51.5%。且知曉率低和治療時機(jī)晚，23%的患者在Hb<70 g/L才開始接受治療，遠(yuǎn)晚于改善全球腎臟預(yù)后組織（KDIGO）貧血指南建議在Hb不低于90 g/L前開始鐵劑和（或）ESA治療。此外，盡管有45%接受了鐵劑或ESA治療，但貧血治療達(dá)標(biāo)率僅8.2%[1]。約一半貧血患者在進(jìn)入透析時沒有接受糾正貧血的治療。說明對非透析CKD患者貧血管理仍存在不足。

維持性透析患者雖然ESA及鐵劑治療的普及率高，但是我國透析患者的貧血達(dá)標(biāo)率仍不理想。上海地區(qū)多中心調(diào)查顯示，腹膜透析患者ESA盡管使用率達(dá)89%左右，但是Hb<110 g/L比例高達(dá)59.3%[11]。來自于DOPPS4研究結(jié)果顯示，中國北京、上海、廣州地區(qū)血液透析患者Hb<100 g/L的比例為36.9%，Hb<90 g/L的比例高達(dá)21%。而同期日本與北美地區(qū)Hb<90 g/L的患者比例僅分別為10.3%與2.7%。中國患者盡管靜脈鐵的使用率高于日本，但是ESA劑量的中位數(shù)為10000 U/周，仍然高于日本（4000 U/周）1倍以上；而北美地區(qū)雖然Hb達(dá)標(biāo)率高，但是ESA劑量中位數(shù)達(dá)到12000 U/周[12]。Hb未達(dá)標(biāo)、維持治療的ESA劑量及鐵劑劑量過高，均增加了患者的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

CHOIR研究顯示，ESA劑量越高、Hb水平越低的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，每周ESA總劑量是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。這與ESA增加高血壓、心血管事件、通路血栓事件、增加腫瘤活動風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，也可能與機(jī)體暴露于高濃度的外源性ESA帶來的潛在未知風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)潛在的原因并給予糾正來處理ESA低反應(yīng)，一味提高ESA劑量可能反而影響患者預(yù)后。

臨床上透析患者ESA低反應(yīng)發(fā)生率為5%~15%。以往ESA低反應(yīng)最常見的原因是鐵缺乏。隨著近年來對鐵缺乏的重視以及靜脈鐵劑的使用，鐵缺乏不再是ESA低反應(yīng)的主要原因。盲目地過度補(bǔ)鐵導(dǎo)致鐵蓄積、氧化損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、免疫損傷、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良事件。血液透析患者使用靜脈鐵劑者即使鐵蛋白維持在指南建議<500 μg/L范圍內(nèi)，仍然有相當(dāng)比例患者發(fā)生肝臟鐵蓄積[14]。DOPPS研究數(shù)據(jù)顯示，每月靜脈鐵劑使用量超過300 mg與心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15]。

近年發(fā)現(xiàn)，更多患者的ESA低反應(yīng)原因來自于基礎(chǔ)疾病及透析治療本身帶來的慢性炎癥狀態(tài)，以及合并腫瘤、慢性感染、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）的應(yīng)用、心功能不全、營養(yǎng)不良、隱性失血、骨髓纖維化和鋁中毒等。對于ESA低反應(yīng)需要認(rèn)真尋找原因，必要時進(jìn)行骨髓活檢。對于可糾正的病因進(jìn)行糾正；不可糾正的病因，則需進(jìn)行補(bǔ)救性輸血。我國大陸地區(qū)透析患者的ESA平均劑量超過日本與我國臺灣地區(qū)，提示透析質(zhì)量與患者整體管理方面尚有提高空間。經(jīng)過30年的臨床驗(yàn)證，傳統(tǒng)ESA加鐵劑治療模式雖然極大地改善了貧血患者的生存和預(yù)后，也發(fā)現(xiàn)了一系列不良反應(yīng)。

3　新型抗貧血藥物

3.1　HIF穩(wěn)定劑　HIF是感知氧濃度并調(diào)控機(jī)體相關(guān)生理、病理反應(yīng)的蛋白。缺氧可抑制HIFα被脯氨酰羥化酶降解，從而提高HIFα濃度，HIFα與HIFβ結(jié)合后激活HIF的下游基因，如EPO基因。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是一種口服的小分子化合物，通過抑制脯氨酰羥化酶而穩(wěn)定HIFα，激活HIF通路、增加腎及肝的內(nèi)源性EPO合成，從而成為治療腎性貧血的新藥。體外試驗(yàn)及動物試驗(yàn)證實(shí)HIF-PHI可同時上調(diào)EPO和EPO受體表達(dá)，并下調(diào)鐵調(diào)素改善鐵代謝。

目前有多個HIF-PHI藥物進(jìn)入臨床研究并獲得良好的預(yù)期結(jié)果，其中羅沙司他于2018年成為全球首個上市藥物[16]。研究提示羅沙司他可有效治療非透析與透析CKD患者的貧血[17-18]。與ESA相比，HIF-PHI具有如下優(yōu)勢：提高內(nèi)源性EPO合成，避免了ESA治療導(dǎo)致的高劑量外源性EPO暴露；降低CKD患者血清鐵調(diào)素水平、增加機(jī)體鐵吸收和利用，改善相對鐵缺乏狀態(tài)；無論口服鐵劑或靜脈鐵劑，其糾正貧血的速度和達(dá)標(biāo)率無差異，避免了大劑量鐵劑的危害；此外，慢性炎癥不影響HIF-PHI糾正貧血的療效。HIF-PHI的其他優(yōu)勢還包括無高血壓風(fēng)險(xiǎn)、可降低膽固醇水平、可以口服、不需要冷藏等。

雖然HIF-PHI近期安全性較好，但是遠(yuǎn)期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，如是否會增加腫瘤、糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（因HIF通路也調(diào)控VEGF基因）、肺動脈高壓、導(dǎo)致機(jī)體EPO合成耗竭等問題，尚需要更多患者長期使用后的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

3.2　Activin traps　轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β超家族多個成員參與紅細(xì)胞生成、鐵代謝和血紅蛋白合成的調(diào)節(jié)，包括activin A、activin B、生長分化因子（GDF）-11等。Aactivin受體ⅡA（ActRⅡA）活化可引起晚期紅系前體細(xì)胞的成熟受抑制。Activin traps是一些重組融合蛋白，融合了人ActRⅡA胞外區(qū)及人IgG1 Fc段。Activin traps可競爭性結(jié)合TGF-β超家族中的多種配體，抑制ActRⅡA后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中Sotatercept（ACE-011）和luspatercept（ACE-536）可通過捕獲GDF-11、抑制其與ActRⅡA結(jié)合，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞前體細(xì)胞的成熟。有學(xué)者在治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的研究中，觀察到受試者Hb水平升高[19]。隨后發(fā)現(xiàn)其可提高骨髓異常增生綜合征、腫瘤化療藥物相關(guān)貧血患者的Hb水平[20]。一個Ⅱa期隨機(jī)對照研究顯示，Sotatercept可劑量依賴性地提高血液透析患者的Hb，耐受性及安全性良好，同時具有提高股骨頸骨密度和延緩血管鈣化的作用[21]。這類藥物在治療腎性貧血及延緩血管鈣化方面有應(yīng)用前景。

3.3　鐵調(diào)素拮抗劑　鐵調(diào)素在腎性貧血的發(fā)生機(jī)制中起重要作用，調(diào)節(jié)鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸是潛在的腎性貧血的治療方向。包括鐵調(diào)素中和抗體、結(jié)合鐵調(diào)素的寡核糖核酸和鐵調(diào)素合成抑制劑。鐵調(diào)素中和性抗體在炎癥貧血動物模型中，聯(lián)合ESA可以有效糾正貧血及鐵利用障礙。

Spigelmers是利用非天然核苷酸合成的寡核苷酸鏈來結(jié)合特定的靶分子的技術(shù)。Lexapeptide是其中一種，可高親和力結(jié)合鐵調(diào)素來阻斷其生物作用。其可降低炎癥性貧血患者鐵調(diào)素水平，同時增加血清鐵濃度[22]。

Anticalins是一類合成的脂蛋白（人來源蛋白，可以通過一個結(jié)合點(diǎn)儲存與轉(zhuǎn)運(yùn)不同的分子），用于轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)或激素等至細(xì)胞內(nèi)。PRS-080#22是一種可以結(jié)合鐵調(diào)素的Anticalins，在新近的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，其對正常受試者與CKD患者都有降低血清鐵調(diào)素水平、促進(jìn)儲存鐵動員入血而提高血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的作用，安全性與耐受性良好[23]。但尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.4　基因治療　轉(zhuǎn)導(dǎo)自體修復(fù)基因治療（TARGT）技術(shù)有望用于治療腎性貧血，目前正在進(jìn)行試驗(yàn)與評估[24]。該方法是移植轉(zhuǎn)染了EPO基因的自體皮膚組織，使其持續(xù)分泌EPO。在小鼠模型中，TARGT_EPO可以顯著提高血紅蛋白壓積。雖然前期在終末期腎?。‥SRD）患者臨床試驗(yàn)中未能長期維持EPO分泌，但經(jīng)方法改進(jìn)后，原先接受ESA治療的小樣本ESRD患者移植TARGT_EPO后，在180 d內(nèi)能持續(xù)分泌生理濃度EPO并維持Hb在90~100 g/L范圍[25]。期待進(jìn)一步的臨床研究證明其療效與安全性，為腎性貧血治療翻開新的一頁。

4　結(jié)語

腎性貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。目前ESA加鐵劑的標(biāo)準(zhǔn)治療方法尚不能完全滿足臨床需求。新型藥物包括羅沙司他在內(nèi)的HIF-PHI，其在促進(jìn)內(nèi)源性造血的同時具有改善鐵代謝異常、克服慢性微炎癥對造血影響等優(yōu)點(diǎn)。其長期使用安全性及對長期預(yù)后的影響有待明確。其他有前景的治療方法包括Activin traps、鐵調(diào)素拮抗劑和EPO基因治療等。隨著新療法和新證據(jù)的涌現(xiàn)，腎性貧血的治療靶目標(biāo)也可能隨之改變，并最終改善CKD患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)（略）