国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

正細胞正色素性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥之一，并與多種不良預后密切相關。主要與隨著腎功能下降促紅細胞生成素（EPO）絕對缺乏有關，但具體機制十分復雜（包括鐵與維生素缺乏、感染、炎癥、隱性失血、氧化應激、透析不充分、甲狀旁腺機能亢進等因素）。

使用紅細胞生成刺激劑（ESAs）輔以補鐵，是目前 CKD 患者貧血主要的治療方案。這一治療方案不僅提高了血紅蛋白（Hb）濃度，而且大大降低了輸血的風險并提高了患者生存質量。

然而 ESAs 不僅有價格昂貴、需腸道外給藥等缺點，近期有學者認為過高的 Hb 濃度和/或高劑量的 ESA 使用可能會導致嚴重的后果，所以對性能更加、制備更易的新藥以及可間接促進紅細胞生成的新治療方法的需求日益突出。

意大利 d`Annunzio 大學的 Bonomin 教授等在 Amercican Journal of Kidney Disease 雜志上發(fā)表了一篇關于促紅細胞生成新策略、目前診療策略的特征分析、及其臨床潛在優(yōu)缺點的綜述?，F(xiàn)整理其中要點，與大家分享。

ESAs 的出現(xiàn)革命性地改變了 CKD 患者的貧血治療，并幾乎消除了終末期腎病（ESRD）患者嚴重貧血的現(xiàn)象。

第一代 ESAs 為重組人促紅細胞生成素（包括 α 和 β 兩種）；第二代 ESAs 是半衰期更長的達依泊汀 α 及甲氧聚乙二醇倍他依泊汀。

雖然使用 ESAs 和鐵劑治療后可以觀察到 Hb 水平的顯著升高，但是其具有一定的局限性。首先是 ESAs 價格昂貴，對存儲要求較高；其次 ESAs 通常需要腸道外給藥，如非透析病人需皮下注射。

血液透析病人可靜脈給藥，雖然可提高依從性但是大大增加了護士的工作量；再次，近年來研究發(fā)現(xiàn)更高的 Hb 水平目標值和/或 ESAs 劑量可增加心血管事件風險。

1. 缺血誘導因子（HIF）穩(wěn)定劑：HIF 可通過激活特定細胞的基因表達使得腎臟及肝臟中 EPO 產物表達增多、增加鐵的攝取及利用、改善骨髓微環(huán)境以促使紅系祖細胞成熟分化，來協(xié)調系統(tǒng)缺氧反應。

HIF 由氧敏感性亞基α和組成型表達亞基β組成，哺乳動物有 3 個 HIFα亞基，其中 HIF2-α是調節(jié) EPO 生成及鐵代謝的關鍵因素。

正常情況下，HIF-α 被 4-脯氨酰羥化酶域（PHD）1、PHD2、PHD3 所羥化。

缺氧情況下，PHD 活性減弱導致 HIF-α積聚，導致一系列缺氧反應性基因的表達。

HIF 穩(wěn)定劑主要包括：FG-4592（Roxadustat）、AKB-6548、GSK1278863、BAY 85-3934（Molidustat）、JTZ-951、DS-1093a。HIF 穩(wěn)定劑作為一種口服藥大大方便了透析與非透析患者。雖然 HIF 穩(wěn)定劑具有良好的前景，但其也有潛在的缺陷。

因 HIF 參與了多種生理過程，間歇性的激活 HIF 可導致血糖水平、脂代謝、血管生成等方面的改變，其中最主要的影響是促進腫瘤的生長。故其臨床應用安全性還有待驗證。

2. 激活素捕獲：激活素屬于轉化生長因子β超家族，是抑制素β鏈的二聚體。其可通過封閉 I 型及 II 型絲蘇氨酸激酶受體來激活生長及轉化。激活素、骨形成蛋白及其他一些轉化生長因子β超家族成員都可直接通過影響紅系祖細胞或前體細胞或骨髓附屬細胞等來調節(jié)紅細胞生成。

otatercept（ACE-011）、Luspatercept（ACE-536）及 LY2157299 可通過捕獲激活素來發(fā)揮促紅細胞生成作用。其中 Sotatercept 可通過捕獲循環(huán)中的激活素來調節(jié)紅細胞生成，另外其還可改善骨質疏松。

1. EPO 模擬肽（EMPs）：包括 Centocor 公司的 CNTO 528、CNTO 530、CNTO 531；AplaGen 公司的 AGEM400（HES）；及聚乙二醇肽。HES 因可引起致死性遲發(fā)型超敏反應而撤出市場，而其發(fā)生嚴重后果的原因仍未明確。

2. EPO 融合蛋白及 EPO 受體抗體：EPO 融合蛋白包括 EPO-EPO 二聚體、EPO-CPT（CPT：羧基末端肽）、EPO-（CPT）3 白蛋白-EPO、EPO-hyFc（Genexine GX-E2）。

EPO 受體抗體包括：單克隆鼠 IgG、Ab12 分子、Ab12.6 分子。融合其他蛋白可增加 EPO 促紅細胞生成的活性。該類藥物目前還在第二階段隨機研究中。

3. EPO 基因療法：接受自體傳感器再生基因療法（TARGT）受試者，其內源性 EPO 水平及 Hb 水平均維持在適宜程度。需在 ESA 治療反應較差的 ESRD 患者中進一步驗證結果。

編輯：于昉

回復「D+任一疾病」，可獲取相關知識，比如回復「D腎衰竭」，即可獲取腎衰竭的定義、診治、預后等基本信息。