一、 腎性貧血的定義
K/DOQI 2006/2007
KDIGO 2012
貧血定義
成年男性、絕經(jīng)婦女<135g/L
成年女性<120g/L
成年男性<130g/L
成年女性<120g/L
0.5-4.99歲<110g/L
5-11.9歲<115g/L
12-15歲<120g/L
二、 CKD貧血相關(guān)指南
美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）于2000年發(fā)表K/DOQI腎性貧血的臨床實(shí)踐指南，并于2006、2007年作出相應(yīng)修改。全球改善腎臟病組織（KDIGO）于2012年發(fā)表慢性腎臟病貧血指南。
三、 CKD貧血：評(píng)估時(shí)機(jī)與頻率
K/DOQI 2006
KDIGO 2012
貧血評(píng)估啟動(dòng)
進(jìn)入CKD患者，無論1-5期
進(jìn)入CKD患者，無論1-5期
評(píng)估頻率
至少每年1次
接受ESA治療時(shí)，Hb監(jiān)控至少每月1次
無貧血者
l 1-2期，存在臨床癥狀
l 3期，至少每年1次
l 4-5期非透析，至少每年2次
l 5期HD或PD，至少每3個(gè)月1次
貧血但未使用ESA治療
l 1-2期，存在臨床癥狀
l 3-5期非HD和CKD5期PD，至少每3月1次
l CKD5期HD，至少每月
四、 CKD貧血：評(píng)估項(xiàng)目
K/DOQI 2006
KDIGO 2012
貧血檢查內(nèi)容
全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：
血色素（Hb）
紅細(xì)胞壓積（HCT）
紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）
平均紅細(xì)胞容積（MCV）
紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）
白細(xì)胞（WBC）及其分類
血小板（PLT）
網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)（Ret#）
鐵蛋白（Fer）
轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）
網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量（CHr）
大便隱血試驗(yàn)
全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：
血色素（Hb）
紅細(xì)胞壓積（HCT）
紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）
平均紅細(xì)胞容積（MCV）
紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）
白細(xì)胞（WBC）及其分類
血小板（PLT）
網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)（Ret#）
鐵蛋白（Fer）
轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）
網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量（CHr）
維生素B12及葉酸
五、 促紅素：什么時(shí)候開始用？
CKD成人非透析：
1) Hb≥100g/L時(shí)，不建議開始ESA治療（2D）
2) Hb<100g/L時(shí)，建議需根據(jù)患者Hb下降程度、先前對(duì)鐵劑治療的反應(yīng)、輸血的風(fēng)險(xiǎn)、ESA治療的風(fēng)險(xiǎn)和貧血合并癥狀，個(gè)體化決定是否開始ESA治療（2C）
CKD成人透析：
1) 為避免Hb跌至90g/L以下，建議Hb在90-100g/L時(shí)開始ESA治療
2) Hb高于100g/L時(shí)開始ESA治療，能改善部分患者的生活質(zhì)量，需要個(gè)體化治療（未分級(jí)）
六、 先補(bǔ)鐵，還是先用促紅素？若存在鐵缺乏，先補(bǔ)鐵，再啟動(dòng)促紅素
2 成年CKD貧血患者，未給予鐵劑或ESA治療，若TAST≤30%，且鐵蛋白≤500ng/ml，建議嘗試靜脈補(bǔ)鐵（非透析患者可選擇口服鐵劑1-3個(gè)月）
2 在初始ESA治療前，應(yīng)處理各種導(dǎo)致貧血的可糾正原因(包括鐵缺乏和炎癥狀態(tài))
七、 CKD貧血：ESA用法用量
ESA治療
K/DOQI
KDIGO 2012
起始劑量
（2000）
100-120U/kg/周，皮下，分2-3次執(zhí)行
120-180U/kg/周，靜脈，
分2-3次執(zhí)行
（2006年）
根據(jù)Hb水平、Hb目標(biāo)值、臨床情況決定
根據(jù)Hb水平、體重、臨床情況決定
八、 EPO不同使用方式的影響
患者對(duì)EPO治療反應(yīng)不取決于EPO峰值，而取決于EPO維持在某一特定濃度的時(shí)間。濃度波動(dòng)最小的是每周3次,每次40U/kg,皮下注射。
九、 CKD貧血：ESA的劑量調(diào)整
ESA治療
K/DOQI
KDIGO 2012
劑量調(diào)整
（2007）
根據(jù)Hb水平、Hb升高速率、臨床情況決定
（2000）
2-4周，HCT升幅<2%，EPO增加原劑量50%；
4周內(nèi)Hb升高>30g/L，EPO減少原劑量25%；
接受ESA治療時(shí)：
Hb穩(wěn)定前，Hb/HCT 1-2周監(jiān)測(cè)1次
Hb穩(wěn)定后，Hb/HCT 2-4周監(jiān)測(cè)1次
根據(jù)Hb水平、Hb變化值、目前EPO劑量、臨床情況決定
下調(diào)Hb時(shí)，減少EPO用量而非停止使用
十、 CKD貧血：靶目標(biāo)？
K/DOQI 2006/2007
KDIGO 2012
Hb靶目標(biāo)
接受ESA治療的HD或非HD：
Hb水平110-120g/L；
不應(yīng)超過130g/L
未明確提及
常規(guī)不超過115g/L(2C)
絕不超過130g/L(1A)
十一、 CKD貧血：制定靶目標(biāo)的依據(jù)
臨床研究表明血紅蛋白過高無更多獲益。CREATE未能證明早期糾正貧血可減少心血管事件；CHOIR顯示血紅蛋白靶目標(biāo)超過135g/L時(shí)增加主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件。TREAT研究為前瞻性RCT試驗(yàn)，研究對(duì)象為3-4期CKD、貧血的糖尿病患者，兩組起始平均HGB105vs106g/l，Darbepoetin組2012例，目標(biāo)Hb 130g/L，最終125g/L。安慰劑組2026例，當(dāng)Hb<90g/L，予以補(bǔ)救darbepoetin，最終Hb106g/L。主要終點(diǎn)：死亡或心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)/死亡或ESRD的復(fù)合終點(diǎn)，研究結(jié)果：阿達(dá)法貝泊汀沒有降低主要終點(diǎn)事件而發(fā)生致死或非致死性腦卒中的比例更高。
十二、 EPO抵抗定義：EPO靜脈450U/kg*w或皮下注射300U/kg/w4-6個(gè)月，不能達(dá)到或不能維持Hb/HCT靶目標(biāo)值。EPO抵抗原因：
1) 鐵缺乏
2) 感染與炎癥
3) 甲旁亢
4) 鋁中毒
5) 血紅蛋白病
6) 多發(fā)性骨髓瘤
7) 維生素B12與葉酸缺乏
8) 溶血
9) 純紅細(xì)胞再生障礙性貧血
十三、 EPO抗體介導(dǎo)純紅再障(PRCA)
PRCA定義：EPO治療超過4周，出現(xiàn)了突然的Hb水平下降，每周下降達(dá)0.5~1.0g/dl，而白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常；絕對(duì)的網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)小于10000/ul；行骨髓穿刺證實(shí)有核紅細(xì)胞幾乎消失（<5%），但白細(xì)胞與血小板成熟沒有障礙；明確診斷則需要血清中檢測(cè)出EPO中和抗體。PRCA處理主要為免疫抑制治療包括激素、激素 CTX或CsA，至于新型ESA的使用尚無定論。
本血液透析中心通過骨髓檢查和抗EPO抗體等檢測(cè)，共確診6例PRCA，均為靜脈注射國(guó)產(chǎn)rhuEPO導(dǎo)致，免疫抑制劑治療無一例緩解，依靠輸血維持紅細(xì)胞穩(wěn)定。
問題
1.如果患者未使用ESA，而Hb超標(biāo)，是否需要干預(yù)？
關(guān)于自然狀態(tài)高Hb的MHD患者，一項(xiàng)前瞻性觀察性研究入組了29796名MHD患者，其中545名患者（1.8%）未使用ESA而Hb>120g/L，中位隨訪時(shí)間1.4年。基線資料中自然狀態(tài)高血色素的MHD患者男性居多，ESRD時(shí)間久、血壓較低、體重指數(shù)大、鐵蛋白較低、較少使用鐵劑、多囊腎比例高（約占基礎(chǔ)疾病25%），結(jié)果表明組內(nèi)對(duì)不同Hb組對(duì)比，死亡率也無明顯差別。
2.如何評(píng)價(jià)新型抗貧血藥物：HIF穩(wěn)定劑？
HIF穩(wěn)定劑是抑制HIF-α脯氨酰羥化酶(PH)，F(xiàn)ibroGen公司的8種藥中進(jìn)入臨床的有FG-2216和FG-4592，其優(yōu)點(diǎn)為可口服，內(nèi)源性非脈沖式EPO升高，可能減少副作用，并具有EPO以外的促紅效應(yīng)。新型抗貧血口服藥物：Roxadustat(FG-4592)可有效提升血紅蛋白，且耐受性良好：
2 有效升高Hb，糾正貧血：
EPO水平接近或在生理范圍內(nèi)，避免rHuEPO高劑量風(fēng)險(xiǎn)
炎癥狀態(tài)下仍然有效
無需靜脈鐵
2 其他臨床益處：降低鐵調(diào)素，降低膽固醇
2 與rHuEPO比較，具有潛在的安全性優(yōu)勢(shì)
無血壓升高作用
未出現(xiàn)血小板增多
沒有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)
總結(jié)
1. 腎性貧血治療使用ESA前，需要評(píng)估并糾正缺鐵因素
2. 血紅蛋白過高或過低均影響生存結(jié)局，在控制血紅蛋白達(dá)標(biāo)的情況下，需要評(píng)估利益和未來的風(fēng)險(xiǎn)
3. 新型抗貧血口服藥物、HIF穩(wěn)定劑FG-4592，治療應(yīng)答率高，安全性好，可望為患者帶來福音
撰稿：北京協(xié)和醫(yī)院 秦巖
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