頭暈、嗜睡、乏力、記憶力減退、認(rèn)知能力下降……這些“血槽已空”的癥狀，大多數(shù)血透患者都并不陌生。
腎性貧血可影響機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，造成組織器官攜氧能力下降，神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧加重，可引起嗜睡、萎靡不振、乏力、記憶力減退或認(rèn)知能力下降等，并可出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理及社會(huì)功能障礙。貧血也可引發(fā)失眠、性欲下降，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量。DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，血液透析中Hb＜80g/L的患者生活質(zhì)量評(píng)分明顯低于Hb為110～120g/L的患者。更嚴(yán)重的是，腎性貧血的嚴(yán)重程度與患者的死亡率及心腦血管事件發(fā)生率密切相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，Hb＜100g/L的CKD患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(包括心血管事件及全因死亡率)的比例均明顯高于Hb為100～120g/L的患者。另有研究表明，Hb每增加10g/L，發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度下降約17%。
血透患者為何常?！把鄄蛔恪?？
對(duì)于血透患者，貧血產(chǎn)生的主要原因是促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成減少，一方面骨髓中紅細(xì)胞產(chǎn)生也相應(yīng)減少，另一方面殘余腎也無(wú)法對(duì)貧血引起的缺氧刺激產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)，從而形成嚴(yán)重貧血；其次，CKD患者通常存在炎癥狀態(tài)，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生鐵調(diào)素，累積后可抑制腸道對(duì)鐵的吸收功能；最后，尿毒癥毒素也可引起紅細(xì)胞壽命縮短，正常紅細(xì)胞壽命為120 天，而尿毒癥患者紅細(xì)胞壽命僅為80/90天，同時(shí)，合并營(yíng)養(yǎng)不良患者可有鐵、葉酸缺乏；合并潛在出血因素患者可有失血。此外，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、鋁中毒等亦可導(dǎo)致并加重腎性貧血。
管理與治療
△治療靶目標(biāo)
《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》推薦，對(duì)于非透析CKD患者和腹膜透析CKD患者，鐵劑治療的目標(biāo)值范圍：20%＜TSAT＜50%，且 100μg/L＜SF＜500μg/L；而血液透析CKD患者鐵劑治療的目標(biāo)值范圍：20%＜TSAT＜50%，且 200μg/L＜SF＜500μg/L。此外，Hb治療目標(biāo)值為≥115g/L，但不推薦＞130g/L。這是由于Hb治療目標(biāo)值＞130g/L并未使患者受益，甚至?xí)?dǎo)致CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。
△治療藥物
腎性貧血的治療方案主要包括促紅素、鐵劑、HIF-PHI，同時(shí)，也需要關(guān)注炎癥、甲旁亢等貧血影響因素的綜合管理。
1、促紅素（EPO）
EPO是人體造血不可或缺的細(xì)胞因子，在促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞、前體細(xì)胞的增殖、分化和成熟及網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓釋放入血等重要環(huán)節(jié)扮演關(guān)鍵角色。通過(guò)補(bǔ)充外源性EPO可達(dá)到升紅改善貧血的效果，提高患者的生活質(zhì)量和體能質(zhì)量、改善神經(jīng)系統(tǒng)的失眠、精神不振、改善心血管功能，改善腦卒中或心臟缺血等缺血性損傷、并延緩腎臟病進(jìn)展。
目前EPO是治療腎性貧血最主要的藥物，包括短效和長(zhǎng)效促紅細(xì)胞生成類藥物。促紅素除了能夠改善貧血，在心腎保護(hù)方面也有一定獲益。接受血液濾過(guò)或血液透析治療的患者，建議采用靜脈或皮下注射方式給藥。而非透析患者和腹膜透析的患者居家治療時(shí)，建議皮下注射給藥。治療方案見(jiàn)圖1。
圖1：EPO治療方案
與每周需要注射數(shù)次的短效EPO相比，長(zhǎng)效EPO注射次數(shù)顯著減少，且可以達(dá)到相同甚至更佳的療效，在減輕患者疼痛、降低費(fèi)用、方便患者生活等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
近日，首個(gè)長(zhǎng)效EPO制劑(達(dá)依泊汀α注射液）在我國(guó)獲批上市，對(duì)傳統(tǒng)促紅細(xì)胞生成素(EPO)結(jié)構(gòu)加以改造，提高了血漿半衰期和生物活性。達(dá)依泊汀α于2001年和2007年分別在美國(guó)和日本上市，其療效和安全性已得到長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證。半衰期是傳統(tǒng)短效EPO制劑的三倍，用藥間隔延長(zhǎng)至每周一次或每?jī)芍芤淮?/strong>，從而減少了給藥頻率，便利了患者使用，可以極大提升患者的治療依從性。
2、鐵劑
CKD患者往往合并鐵的吸收及利用障礙，由于體內(nèi)鐵缺乏, 不少腎性貧血患者即使使用足量的ESAs也難以糾正貧血, 且ESAs的使用可加速循環(huán)池中鐵的消耗, 因此補(bǔ)充鐵劑是改善貧血的重要治療措施之一。在臨床上常用的鐵劑包括口服鐵劑（硫酸亞鐵、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵等），靜脈注射鐵劑（右旋糖酐鐵、山梨醇鐵和蔗糖鐵等）。如圖2所示，建議血液透析患者優(yōu)先選擇經(jīng)靜脈補(bǔ)充鐵劑, 非透析患者或腹膜透析患者, 可以靜脈或口服使用鐵劑。研究表明，靜脈用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療血液透析患者腎性貧血，可顯著提升患者血細(xì)胞比容、Hb水平、TSAT以及SF等臨床指標(biāo)，患者的貧血得到有效改善。
圖2：鐵劑治療指征與給藥途徑
3、缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI)
HIF-PHI是一種新型口服抗腎性貧血藥物。HIF是細(xì)胞感受缺氧狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進(jìn)促紅素的合成，而脯氨酰羥化酶（PHD）能快速降解HIF-α。脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）則可抑制HIF-α降解，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性促紅素的生成。
日本一項(xiàng)頭對(duì)頭比較羅沙司他和達(dá)依泊汀α的III期臨床研究，將303例患者隨機(jī)分為每周3次口服羅沙司他（n=151）或每周1次達(dá)依泊汀α（n=152）治療組。研究的主要終點(diǎn)是評(píng)價(jià)期18-24周對(duì)于基線期平均Hb水平的變化。結(jié)果顯示，評(píng)價(jià)期（18-24周），羅沙司他和達(dá)依泊汀α治療組的平均Hb之間的差異為-0.2 g/L（95％CI：-0.18~0.15），Hb水平在10-12 g/dl的比例分別為79.3％（95％CI：72.0%-85.5%）和83.4％（95％CI：76.5%-89.0%）。研究證實(shí)了每周注射一次達(dá)依泊汀α的療效，與每周口服3次羅沙司他相比無(wú)明顯差異。并且達(dá)依泊汀α非口服制劑，對(duì)于血液透析的患者而言使用更加方便。
同時(shí)，還可以從以下三方面入手，提升貧血的管理達(dá)標(biāo)。
?進(jìn)行血紅蛋白的規(guī)律監(jiān)測(cè)。在 CKD4-5 期，患者至少每半年一次；進(jìn)入終末期透析階段，則至少每三個(gè)月一次；而在貧血診治過(guò)程中，患者至少一個(gè)月一次貧血相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。
?明確貧血的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。除了血紅蛋白以外，患者的紅細(xì)胞、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等，都是需要關(guān)注的貧血相關(guān)指標(biāo)。
?危險(xiǎn)因素綜合管理。飲食重視鐵、葉酸的攝入；炎癥狀態(tài)可能影響EPO應(yīng)用，需要關(guān)注C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)；重視透析充分性；繼發(fā)性甲旁亢也需要及時(shí)糾正。
專家點(diǎn)評(píng)
由于EPO缺乏、炎癥、繼發(fā)性甲旁亢等原因，腎性貧血在透析患者中高發(fā)，且會(huì)造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降、心血管事件、甚至死亡等嚴(yán)重后果，已成為CKD患者管理不可忽視的重要環(huán)節(jié)。
臨床上早期識(shí)別腎性貧血，規(guī)律監(jiān)測(cè)血紅蛋白及相關(guān)貧血指標(biāo)、重視營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充鐵及葉酸、防治貧血相關(guān)并發(fā)癥，合理應(yīng)用治療貧血藥物至關(guān)重要。EPO是目前治療腎性貧血的主要手段，而長(zhǎng)效促紅素制劑達(dá)依泊汀α，擁有更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間及作用效能，可以作為患者便捷、高效填滿血槽的有利武器。
專家簡(jiǎn)介
毛永輝教授
北腎內(nèi)科主任，主任醫(yī)師
·北京醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)常委
·北京醫(yī)學(xué)會(huì)血液凈化分會(huì)委員
·中國(guó)中藥協(xié)會(huì)腎病中藥發(fā)展研究專業(yè)委員會(huì)常
·中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)腎病分會(huì)常務(wù)理事
·中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)委員
·中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)委員
·中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)腎病分會(huì)委員
·世界華人腎臟醫(yī)師協(xié)會(huì)委員
·北京醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟病分會(huì)理事
·中國(guó)心血管雜志，國(guó)際移植與血液凈化雜志，中國(guó)腎病研究電子雜志等編委，JASN中文版編委
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